Anxiolytic GB-115 Research Articles

Экспериментальная фармакокинетика новых нейротропных пептидных лекарственных средств

Представлены результаты исследований сравнительной экспериментальной фармакокинетики и метаболизма 3 новых нейротропных пептидных лекарственных препаратов: аналогов природных нейропептидов — ноотропного препарата ноопепт, антипсихотического средства — дилепт и селективного анксиолитика — соединения ГБ-115 у 2 видов животных (крыс и кроликов). Установлено, что эфирные производные нейропептидов ноопепт и дилепт, в отличие от анксиолитика ГБ-115, являющегося амидом, подвергаются интенсивной биотрансформации у крыс с образованием активного метаболита ноопепта — циклопролил-L-глицина (ЦПГ) и активного метаболита дилепта — капроил-L-пролил-L-тирозина (М-1). Фармакокинетические параметры, характеризующие распределение анксиолитика ГБ-115 у крыс, свидетельствуют о его возможном накоплении во внутренних органах и тканях, что следует учитывать при его повторном введении. Установлено, что изучаемые соединения в организме кроликов в меньшей степени подвергаются энзиматическому воздействию и более продолжительное время определяются в плазме крови в неизмененном виде, что связано не только со структурными особенностями изучаемых дипептидов, но и с различиями активности энзиматических систем ЖКТ, принимающих участие в их пресистемном метаболизме, а также с различиями в скорости печеночного и почечного кровотока у крыс и кроликов.

Study of chronic toxicity of the GB-115 drug formulation

The results of the study of chronic toxicity of the drug formulation of anxiolytic GB-115 are presented. The novel dipeptide in the form of a tablet mass was administered daily orally for 6 months to outbred rats and rabbits of the chinchilla breed at a dose of 1 mg/kg corresponding to the therapeutic and 50 mg/kg exceeding the therapeutic dose by 50 times. Clinical, laboratory and pathohistological studies performed in accordance with the General Protocol demonstrated the absence of toxic effects of the GB-115 drug formulation. The exception was the reversible changes in the coagulation activity in rats and rabbits, which were not associated with the dose of the GB-115 solid dosage from.

Elimination Half-Life of Short Peptide Drugs in Humans Extrapolated From Animal Pharmacokinetic Pharmacokinetic Studies

Results from an interspecies scaling study of the elimination half-lives of the anxiolytic GB-115 and the antipsychotic dilept in rats, rabbits, and humans are presented. The elimination half-lives of the studied drugs are calculated in real (chronological) and corrected time (pharmacokinetic). Elimination half-lives in animals and volunteers are compared. Rabbits are found to be a better scaling model for GB-115 although a single preference for dilept was not found.

P.6.c.003 - The BDNF mimetic GSB-106 produces long-term analgesia and significant reduction of opiate withdrawal signs: comparison with dipeptide anxiolytic GB-115 effects in rats

P.6.c.003 - The BDNF mimetic GSB-106 produces long-term analgesia and significant reduction of opiate withdrawal signs: comparison with dipeptide anxiolytic GB-115 effects in rats

Pharmacological Correction of Alcohol Motivation Depends on the Phenotype of the Response to Emotional Stress.

The specific features of alcohol behavior were studied in MR and MNRA rats that exhibit an opposite reaction to emotional stress. We evaluated the effect of a dipeptide anxiolytic GB-115 (N-phenyl-hexanoyl-glycyl-L-tryptophan amide, neuropeptide cholecystokinin-4 analogue with antagonistic activity) on alcohol motivation in rats, which was formed over 12 months. High-emotionality MR rats were more sensitive to the anxiolytic effect of ethanol in the conflict situation test than low-emotionality MNRA rats. MNRA rats consumed a greater amount of ethanol under a free-choice condition with 15% ethanol solution and water (as in comparison with MR rats). However, the behavior of MR rats was transformed due to a significant increase in alcohol motivation from the 5th month of long-term free access to ethanol. An anxiolytic GB-115 (0.025 mg/kg intraperitoneally for 14 days) with selective activity in high-emotionality rats was shown to reduce significantly the average daily consumption and alcohol-deprivation effect in MR rats, but did not modulate ethanol addiction in MNRA rats.

Preclinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Studies of Pharmaceutical Compositions of the Dipeptide Anxiolytic GB-115

Four pharmaceutical compositions for oral use that contained the dipeptide anxiolytic GB-115 as the active ingredient underwent preclinical trials in male laboratory white rats. Various excipients added to the compositions and their preparation technologies had significant effects on the dipeptide pharmacokinetics. It was shown that compositions 2 and 4 had advantages according to the main pharmacokinetic characteristics reflecting the bioavailability of GB-115. The pharmacological activities of GB-115 compositions 1 – 4 at oral doses of 0.3 – 0.9 mg/kg were studied in an elevated plus-maze (EPM) test. It was established that composition 4, which included micronized substance and a hydrophilic matrix with controlled release of the active ingredient (hydroxypropylmethylcellulose), possessed the highest anxiolytic activity and increased the residence time in the EPM open arms at doses of 0.3 mg/kg (p < 0.01) and 0.9 mg/kg (p < 0.01) as compared with the placebo group. Pharmaceutical composition 4 could be recommended for creating a controlled-release solid dosage form based on the comprehensive studies.

Фармакокинетика и фармакодинамика фармацевтических композиций дипептидного анксиолитика ГБ-115

Представлены результаты экспериментального исследования на беспородных белых крысах-самцах 4 фармацевтических композиций для перорального использования, содержащих в качестве действующего вещества дипептидный анксиолитик ГБ-115. Различные вспомогательные вещества, входящие в состав композиций, и технология их приготовления существенным образом влияют на фармакокинетику изучаемого дипептида. Показано, что по основным фармакокинетическим характеристикам, отражающим биодоступность ГБ-115, преимуществом обладают композиции 2 и 4. Фармакологическая активность композиций 1 – 4 ГБ-115 в дозах 0,3 – 0,9 мг/кг при пероральном введении изучена в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ). Установлено, что композиция 4, включающая действующее вещество в виде микронизированной субстанции и гидрофильную матрицу с контролируемой доставкой активного вещества (гидроксипропилметилцеллюлозу), обладает наибольшей анксиолитической активностью, увеличивая время пребывания в открытых рукавах ПКЛ в дозах 0,3 мг/кг (p &lt; 0,01) и 0,9 мг/кг (p &lt; 0,01) по сравнению с группой «плацебо». На основании проведенных комплексных исследований фармацевтическая композиция 4 может быть рекомендована для создания твердой лекарственной формы с пролонгированным высвобождением.

Synthesis of substituted dipeptide GB-115 as a potential selective anxiolytic

A new potential selective anxiolytic GB-115 [N-(6-phenylhexanoyl)glycyl-L-tryptophan amide] has been prepared. The optimum method for GB-115 synthesis consists of five steps: (1) phenylhexanoylchloride synthesis using thionyl chloride; (2) glycine acylation with the resulting chloride under alkaline conditions at 0°C; (3) L-tryptophan esterification using thionyl chloride at room temperature; (4) N-(6-phenylhexanoyl)glycyl-L-tryptophan ethyl ester synthesis by the mixed anhydride method in dimethylformamide using isobutylchloroformate; (5) ammonolysis of the resulting dipeptide ester with gaseous ammonia in methanol. The activated ester and carbodiimide methods were also studied in addition to the mixed anhydride method with various solvents and different ways of product extraction.