Mustererkennung durch das angeborene Immunsystem: neue therapeutische Targets

Abstract

Die rasche Abwehrreaktion gegenmikrobielle Pathogene, wie z.B. Viren, Bakterien oder Pilze, wird durch das angeborene Immunsystem koordiniert, wobei hier Zellen der myeloiden Stammreihe (z.B. Monozyten, Makrophagen oder Granulozyten) eine tragende Rolle zukommt. Die Anwesenheit von Pathogenenwird durch eine limitierte Anzahl von keimbahnkodierten Mustererkennungsrezeptoren (pathogen recognition receptors = PRRs) detektiert, die sich im Laufe der Evolution darauf spezialisiert haben, sog. mikrobenassoziierte molekulare Muster zu erkennen (microbe-associated molecular patterns = MAMPs). Zudem hat die Forschung der letzten Jahre gezeigt, dass dieselben Mustererkennungssysteme auch durch endogene Substanzen aktiviert werden konnen, die z.B. wahrend Zellstress oder Gewebeschaden freigesetzt werden (danger-associated molecular patterns = DAMPs). PRRAktivierung fuhrt zur Initiation von Signaltransduktionskaskaden, die proinflammatorische Genexpression induzieren (z.B. Zytokine). Ferner fuhrt die Stimulation von PRRs auch zur Aktivierung von Kaskaden, die unabhangig von de-novoGenexpression Proteasen aktiveren. Inflammasome sind hoch-molekulare Signaltransduktionsplattformen, die zur Aktivierung von sog. inflammatorischen Caspasen fuhren. In diesem Kontext spielt die Cysteinprotease Caspase-1 eine besondere Rolle, da sie die zentralen proinflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-18 spaltet und dadurch aktiviert. Sowohl IL-1β als auch IL-18 werden jeweils als Pro-Zytokine translatiert, die aber erst nach proteolytischer Reifung ihre volle Wirkung entfalten konnen. Caspase1-Aktivierung fuhrt neben der proteolytischen Reifung von IL-1β und IL-18 zudem auch zur Induktion eines speziellen Zelltods (Pyroptose), der unabhangig von IL-1β und IL-18 eine proinflammatorische Wirkung entfacht. Verschiedene Sensorproteine wurden bis dato identifiziert, die die Formierung eines Inflammasomkomplexes induzieren konnen. So rekrutieren die Inflammasom-Sensoren NLRC4, NLRP1, NLRP3 (nucleotide-binding domain leucine-rich repeats-Proteinfamilie) oder AIM2 (HIN200-Proteinfamilie) nach Stimulation das Signaltransduktionsmolekul ASC, welches wiederum die Rekrutierung von Caspase-1 nach sich zieht. Caspase-1 wird daraufhin durch seine autoproteolytische Funktion aktiviert und kann nun Zielproteine spalten. Die genauen molekularen Mechanismen dieses Aktivierungsprozesses sind noch nicht genau verstanden, aber man geht davon aus, dass eine Multimerisierung dieser Rezeptoren hier eine entscheidende Rolle spielt. Wahrend fur die Inflammasomsensoren NLRP1, NLRC4 und AIM2 sehr spezifische Stimuli identifiziert wurden, umspannt das Spektrum von NLRP3-Aktivatoren eine grose S15