The study of excipients’ influence on Clopidogrel releasing from the rectal suppositories

Abstract

Сердечно-сосудистая патология – ишемическая болезнь сердца и мозга, окклюзивные заболевания периферических артерий – наиболее частая причина заболеваемости, смертности и инвалидности населения мира. В основе всех этих заболеваний лежит единый патологический процесс – атеросклероз. Его клиническим проявлением является атеротромбоз, вызывающий подавляющее большинство острых поражений коронарных, мозговых и периферических артерий. Развитие тромбоза в сердечно-сосудистой системе – многофакторный процесс, при этом важная роль отводится активации тромбоцитов, что является основанием для клинического использования антитромбоцитарных препаратов для первичной и вторичной профилактики тромботических осложнений. Тесная взаимосвязь атерогенеза и тромбообразования патогенетически обосновывает назначение атеротромботических препаратов как с лечебной целью, так и для первичной и вторичной профилактики. На протяжении последних лет ведущее место среди препаратов с механизмом тромбоцитарной антиагрегации занимает клопидогрель. Он относится к фармакологической группе антагонистов аденозиновых рецепторов, подавляющих активацию тромбоцитов путем селективного связывания АДФ со специфическими рецепторами. Помимо этого, клопидогрель обладает мощным поливалентным антиагрегантным эффектом на тромбоциты. Также применение клопидогреля приводит к достоверному снижению уровня триглицеридов и оптимизации других показателей липидограммы. На фармацевтическом рынке Украины в настоящее время клопидогрель представлен в форме таблеток, покрытых оболочкой, отечественного и импортного происхождения. Альтернативой пероральному использованию клопидогреля является ректальный путь его введения, позволяющий за счет повышения биодоступности лекарственного вещества понизить дозу активного фармацевтического ингредиента и минимизировать риски возникновения нежелательных побочных реакций со стороны организма пациента. Цель работы – изучение влияния вспомогательных веществ, использующихся в технологии изготовления суппозиториев (основ-носителей и поверхностно-активных веществ), на биофармацевтические свойства ректальной лекарственной формы клопидогреля. Материалы и методы. В качестве носителей для ректальной лекарственной формы клопидогреля исследовали суппозиторные основы и поверхностно-активные вещества, широко применяемые в промышленном и аптечном производстве мягких лекарственных форм и описанные в специализированной литературе. Суппозитории готовили методом выливания, концентрация поверхностно-активных веществ во всех опытах составляла 2 % от массы суппозиториев, содержание клопидогреля – 0,075 г в каждом суппозитории. Исследование проводили по плану двухфакторного дисперсионного анализа с повторными наблюдениями. При изготовлении суппозиториев клопидогрель вводили в их состав по типу суспензии, тщательно измельчая лекарственное вещество с равным количеством спирта этилового, затем с частью основы и дальнейшим добавлением полученной смеси ко всей расплавленной основе. В качестве параметра оптимизации избрали высвобождение клопидогреля как первый этап определения биологической доступности. Высвобождение клопидогреля из суппозиториев изучали методом равновесного диализа по Крувчиньскому при температуре 37,0 ± 0,5 °С через целлофановую полупроницаемую мембрану-пленку «Купрофан» по ГОСТу 7730 на девятипозиционной станции с диффузионными ячейками Franz Cells (производитель PermeGear Inc., США). Диализной средой с учетом растворимости клопидогреля выбран спирт этиловый. Концентрацию высвободившегося через 30 минут клопидогреля устанавливали спектрофотометрически. Результаты . Установлено, что вид основы-носителя и вид поверхностно-активных веществ оказывают значимое влияние на высвобождение клопидогреля из ректальных суппозиториев. Выводы. Наибольшее влияние на высвобождение клопидогреля из суппозиториев ректальных оказывает вид основы-носителя. Дисперсионный анализ результатов исследований показал, что оптимальное высвобождение клопидогреля из суппозиториев ректальных обеспечивает композиция полиэтиленоксидной основы и твина-80.