Structural, cellular and molecular mechanisms involved in the Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Cancer

Abstract

مقدمه: سرطان به­عنوان یکی از رایج­ترین بیماری­های ژنتیکی و مهم­ترین عامل مرگ و میر افراد در سراسر جهان به شمار می­رود. سلول­های سرطانی جهت گسترش و حفظ بقای خود دچار تغییرات ژنتیکی و فنوتیپی مختلفی می­شوند که در مراحل ابتدایی منجر به پیشرفت تومور و در مراحل پیشرفته منجر به فرآهم آمدن ریز­محیط پیش­متاستازی مناسب می­گردد. در چنین محیطی وقایع کنترل نشده نظیر تکثیر سلول­ها و مهار آپوپتوز، حرکت از طریق ماتریکس خارج سلولی و عبور از موانع ورود به جریان خون رخ می­دهند. تغییرات خارج سلولی در این ریز­محیط با القای تغییرات درونی سلول­های آغازین سرطان به پایداری و تقویت آن­ها کمک نموده و ارتباطات پیچیده بین عوامل خارجی و داخلی باعث برقراری شبکه­های تنظیمی پیچیده بین انواع فاکتورهای پیش­برنده­ی سرطان­زایی می­شود. شناسایی این تغییرات در درک مکانیسم­های پیشرفت بیماری، پیش آگهی و کنترل سرطان نقش اساسی ایفا می­کند. متن: جهش­های ژنی مختلف و تغییرات بیان ژن­ها باعث شروع متاستاز از طریق تغییر شکل از حالت اپی­تلیالی به مزانشیمی(EMT) سلول­های سرطانی می­گردد که دراین­میان، نقش تغییرات ساختاری کروماتین، مسیرهای مختلف پیام­رسانی داخل سلول، تنظیم چرخه­ی سلولی، میکروRNAها و ناپایداری ژنومی تا حدی شناسایی شده است. تغییرات بیانی ژن­های موثر در این مسیرها پیچیدگی­های تنظیمی بالقوه­ای را سبب می­شوند که کنترل پیشرفت بیماری و پاسخ به درمان آن را با مشکل مواجه می­سازد. سلول­های سرطانی نیازمندی­های خود را از طریق بی­اثر کردن موانع طبیعی، تغییر در کنترل فرآیندهای بازدارنده­ی پیشرفت سرطان، برقراری مکانیسم­های نوظهور درون­زاد و ایجاد مارکرهای مولکولی و ساختاری تخصص­یافته فرآهم می­کنند که مجموعه­های مختلفی از این رویدادها در انواع مختلف سرطان­ها شناسایی شده­اند. ارتباط متقابل میان EMT و سلول­های بنیادی سرطانی (CSCs) نیز وجود دارد که حضور هر یک از آن­ها رخداد دیگری را تقویت می­نماید. افزایش بیان فاکتورهای رونویسی اصلی مانند snail، slug، Foxc2، Twist و ZEB1/2، به­کارگیری مکانیسم­های حفاظت طول تلومرها، تولید بیومارکرهای CD133، CD44 و BMI1، جهش­های ژن­ کد کننده­ی P53، عدم کسب فنوتیپ پیری، جهش در باقی­مانده­ی S115 از ژن SIM2S، افزایش ناپایداری ژنومی، افزایش فعالیت مسیرهای پیام­رسانی نظیر NF-κB، TGF-β، Wnt، Notch و Hh، فرآیند گرد شدن میتوزی، تسهیل تقسیم سلول­های توموری، تغییرات اپی­ژنتیکی مثل استیلاسیون و متیلاسیون هیستون­ها، و تغییرات بیانی میکرو RNAها مثال­هایی از روش­های به­کار رفته توسط سلول­های سرطانی هستند. نتیجه­گیری: تغییر از حالت اپی­تلیال به مزانشیمال نقش کلیدی در پیشرفت سرطان، گذر سلول­ها از موانع بیولوژیکی و سدهای بدن و متاستاز ایفا می­کنند که معمولا با پیش­آگهی وخیم در بیماران سرطانی همراه است. تغییرات مولکولی و سلولی در مسیرهای اصلی تکوین سلول­ها از عوامل پیش­برنده­ی EMT به شمار می­روند که در اثر بیان متمایز ژن­ها در EMT نسبت به شرایط نرمال سلول­ها ایجاد می­گردند. پیشرفت در شناسایی این تغییرات و نقش هر یک از آنها در پیشرفت سرطان می­تواند تاثیر قابل توجهی در تشخیص زودهنگام، درمان و مدیریت سرطان داشته باشد. هدف: در این مقاله­ی مروری، عوامل مولکولی و سلولی مختلف درگیر در مسیرهای پیام­رسانی، تغییرات ساختاری کروماتین و تلومرها، تغییرات بیانی RNAهای غیر کدکننده­ی کوچک مثل miRNAها، تغییرات چرخه­ی سلولی و ناپایداری ژنومی که منجر به تنظیم پیشرفت EMT و سرطان می­شوند، مورد بررسی قرار گرفته است.