Paradox: Does liver insuffi ciency protect the patient? A hypothesis

A M Dzyadz'Ko,O O Rummo,M L Katin,M Yu Gurova,D Yu Efimov,S V Korotkov,A E Shcherba,E O Santotskiy,A F Minov,O A Chugunova

doi:10.23873/2074-0506-2017-9-1-52-70

Abstract

Despite the fact that the key role of the liver in the formation of the immune response to injury is not in doubt, the mechanisms of weakening the immune response to infectious and noninfectious lesions in patients with hepatic failure remain unclear. We propose an original hypothesis of forming the ways to limit the amplitude of the systemic inflammatory response in patients with the end-stage liver disease. The basis of the hypothesis is the idea that as a result of reducing the intensity of the natural stimulation of membrane mCD14 receptors by the ligands of infectious nature, the basic mechanism of the systemic immune response induction by liver macrophages (Kupffer cells) is interrupted. According to the proposed hypothesis, in condition of liver failure, the synthesis of lipopolysaccharide-binding protein by hepatocytes is reduced. This leads to a decreased amplitude and intensity of the protective immune responses. This fact explains a number of clinical phenomena observed in patients with liver failure/dysfunction that consist in a reduced reactivity of the organism to the damage inflicted by infectious and noninfectious agents. The authors consider it possible to use this hypothesis in the search for new trends to prevent the immune system hyper-reactivity in sepsis, and to improve the therapeutic strategies for the management of patients at high risk of infectious complications after liver transplantation.

Highlights

Контактная информация: Александр Михайлович Дзядзько, доцент, канд. мед. наук, заведующий отделом анестезиологии и реанимации РНПЦ трансплантации органов и тканей
We propose an original hypothesis of forming the ways to limit the amplitude of the systemic inflammatory response in patients with the end-stage liver disease
According to the proposed hypothesis, in condition of liver failure, the synthesis of lipopolysaccharide-binding protein by hepatocytes is reduced. This leads to a decreased amplitude and intensity of the protective immune responses

Summary

Что известно

Что у большинства пациентов воспалительный ответ позволяет ограничить и нейтрализовать инфекцию. Что в составе клеточного рецепторного комплекса TLR-4 мембранная рецепторная молекула mCD14 экспрессируется на поверхности макрофагов и связывается с различными лигандами инфекционной природы – РАМРs (основным из которых является липополисахарид бактериальной стенки грам (-) флоры (lipopolysaccharide, далее – LPS), а также компонентами грам (+) бактерий и грибов) [12]. Установлено, что основным механизмом индукции системных реакций воспаления является активация связывания PAMPs с рецептором mCD14 макрофага посредством участия в этом процессе липополисахарид-связывающего белка (lipopolysaccharide-binding protein, далее – LBP), который усиливает эффективность связывания бактериальных лигандов с рецептором в 100–1000 раз. Установлено, что TLR-4-рецепторы экспрессированы не только на клетках Купфера, но и на мембранах гепатоцитов, а также моноцитов, дендроцитов, нейтрофилов, тучных клеток, Т-лимфоцитов, звездчатых клеток, эндотелиоцитов и клеток эпителия желчных протоков; при этом лигандами TLR-4рецепторов могут выступать не только PAMPs, но и DAMPs [16–17]. Что нарушение транспорта желчных кислот индуцируется провоспалительными цитокинами [24]

Формулировка гипотезы

Теоретическое обоснование