Novel R3M (M = Si, Ge) substituted furan and thiophene-derived aldimines: Synthesis, electrochemistry, and biological activity

Abstract

New furan and thiophene derivatives of aldimines o -HO-C 6 H 4 N CHC 4 H 4 X(R) (X = O, S; R = H, SiMe 3 , SiEt 3 , GeMe 3 , GeEt 3 ) were synthesized by condensation of o -aminophenol with the substituted aldehyde precursor. Their structure, electrochemical reduction/oxidation (in CH 3 CN/0.1 M Bu 4 NPF 6 ), frontier orbital energies, and cytotoxicity have been studied. Their electrochemical redox potentials E p show good correlation with the corresponding orbital energies and the difference E p ox – E p red corresponds well to their orbital hardness. These new compounds have a pronounced cytotoxicity toward cancer cells of human fibrosarcoma HT-1080 and mouse hepatoma MG-22A (IC 50 ≅ 1–8 μg ml −1 ) that can be modulated by introducing a Me 3 M substituent into the fifth position of the heterocycle (e.g., IC 50 (Me 3 Si)/IC 50 (H) ≥ 50). R 3 M-substitution reduces the orbital hardness of the aldimines studied and facilitates oxidation, promoting their oxidative metabolism. The neighboring group effect in the α-Me 3 Si-substituted thiophene derivative favors S-oxidation, which supposedly makes its metabolic mechanism different compared to R 3 M-substituted furan series (or for M = Ge in the thiophene series). Interestingly, SiMe 3 and GeMe 3 groups in both heterocyclic series (furan and thiophene) cause opposite trends in cytotoxicity, while the silyl group increases it, the germyl group decreases it. De nouvelles aldimines o -HO-C 6 H 4 N CHC 4 H 4 X(R) (X = O, S; R = H, SiMe 3 , SiEt 3 , GeMe 3 , GeEt 3 ), dérivées du furanne et du thiophène, ont été synthétisées par la condensation d' o -aminophenol avec l'aldéhyde précurseur substitué correspondant. La structure, la réduction et l'oxydation électrochimique (dans CH 3 CN/0.1 M Bu 4 NPF 6 ), les énergies des orbitales frontières et la cytotoxicité de ces composés ont été étudiées. Les potentiels redox électrochimiques E p de ces composés montrent une bonne corrélation avec les énergies orbitalaires correspondantes, et la différence E p ox – E p red correspond bien à leur dureté orbitalaire. Ces nouveaux composés ont une cytotoxicité prononcée sur les cellules du fibrosarcome humain HT-1080 et de l'hépatome de souris MG-22A (IC 50 ≅ 1–8 μg ml −1 ); elle peut être modulée par l'introduction d'un substituant Me 3 M en position 5 de l'hétérocycle (par exemple, IC 50 (Me 3 Si)/IC 50 (H) ≥ 50). Cette substitution réduit la dureté orbitalaire des aldimines étudiées et facilite leur oxydation en favorisant le métabolisme oxydatif. L'effet d'un groupe voisin dans le thiophène substitué en position α par Me 3 Si favorise son S-oxydation, ce qui vraisemblablement rend son mécanisme métabolique différent par rapport à celui des dérivés R 3 M-substitués dans la série du furanne (ou pour M = Ge dans la série du thiophène). Il est intéressant de noter que les groupements SiMe 3 et GeMe 3 dans les deux séries hétérocycliques (furanne, thiophène) ont des effets opposés sur la cytotoxicité: le groupement silyle l'augmente, tandis que le groupement germyle la réduit.