Abstract
Cette these en sciences pharmaceutiques se penchait sur la stabilisation des proteines therapeutiques en solutions. Cette classe de medicaments possede quelques avantages par rapport aux petites molecules. L’avantage le plus important est qu’ils ont le potentiel d’avoir une affinite et une specificite superieure contre leur cible. La principale problematique avec les formulations de proteines therapeutiques reside dans leur faible stabilite due a leur structure tertiaire qui est dynamique et tres sensible a l’environnement. Si elle est perturbee, des proteines peuvent se lier entre elles et former des agregats avec une multitude de differents mecanismes. Ces agregats proteiques perdent leur activite et peuvent devenir immunogeniques. Les strategies pour developper une solution stable comprennent l’optimisation de la formulation (modifications du pH, de la concentration des sels, des osmolytes et des sucres) ainsi que la modification covalente avec un polymere de poly(ethylene glycol), un progres bien connu nomme PEGylation. La PEGylation cree un bouclier sterique autour des molecules proteines et les empeche de se lier, empechant de ce fait leur agregation. Malheureusement cet effet de bouclier sterique peut aussi impacter l’interaction entre les proteines therapeutiques et leurs cibles et diminuer leur affinite. Une idee pour esquiver cette diminution est d’utiliser un systeme de PEGylation non-covalente qui protege les proteines contre l’agregation in vitro, mais preserve l’affinite native in vivo. Dans ce travail nous avons travaille avec un excipient pour la PEGylation non-covalente qui etait deja etablit pour une certaine proteine. Nous avons montre que la stabilisation par PEGylation non-covalente n’est pas limitee a cette proteine, mais aussi applicable sur deux autres proteines. Dans une autre partie de ce travail nous avons utilise une nouvelle strategie de PEGylation non-covalente, basee sur des affinites de deux familles de peptides, JunB and cfos. Nous avons montre avec plusieurs techniques qu’il est possible d’atteindre une PEGylation non-covalente avec ce systeme. Malheureusement il s’est avere que la proteine modele choisie (G-CSF) etait destabilisee par cette PEGylation non-covalente. Malgre ce revers de fortune, nous avons montre que le systeme est valide et cette approche de PEGylation non covalente pourrait dans le futur etre utilisee pour la stabilisation d’autres proteines.
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