Abstract
Membranous nephropathy (MN) is the leading cause of nephrotic syndrome in adults. This review describes a 60-year history of MN study and represents an evolution in the understanding of its pathogenesis from experimental models to the clinic. Due to the development in 1959 of an MN animal model (active and passive Heymann's nephritis) the renal autoantigen podocyte-related protein megalin was identified. Experimental studies confirmed that the immune deposits consisting of megalin with circulating antimegalin antibodies are formed in situ. That leads to the complement activation providing with the membrane attack complex formation in the subepithelial space which causes a sub-lethal podocyte injury with a reorganization of their actin cytoskeleton and a dissociation of slit diaphragm proteins. As the result, the permeability of the filtration barrier increases leading to the proteinuria. Thus, the understanding of an idiopathic MN pathogenesis evolved from an immune complex-mediated damage into a podocytopathy so the pathway for the other podocyte-related antigens search was opened. Mechanisms of podocytes damage were considered to be the leading ones in the human idiopathic MN development. Nevertheless, the searching for antigenic targets different from the megalin was continued for many years, as human podocytes do not express this protein. In the first decade of the 21st century such autoantigens as neutral endopeptidase, M-type phospholipase A2 receptor, and thrombospondin type-1 domain-containing 7A were identified. Furthermore, the leading role of autoantibodies directed against these podocyte targets was confirmed. New knowledge formed the basis for modern diagnostics and treatment methods of MN.
Highlights
Мембранозная нефропатия (МН) – наиболее частая причина развития нефротического синдрома у взрослых
В ходе экспериментальных исследований подтверждено формирование иммунных комплексов in situ из циркулирующих антител к мегалину, что ведет к активации комплемента с образованием в субэпителиальном пространстве мембраноатакующего комплекса, вызывающего сублетальное повреждение подоцитов с реорганизацией их актинового цитоскелета, диссоциацией белков щелевидной диафрагмы, приводящих к увеличению проницаемости фильтрационного барьера и развитию протеинурии
Stanescu HC, Arcos-Burgos M, Medlar A, Bockenhauer D, Kottgen A, Dragomirescu L, Voinescu C, Patel N, Pearce K, Hubank M, Stephens HA, Laundy V, Padmanabhan S, Zawadzka A, Hofstra JM, Coenen MJ, den Heijer M, Kiemeney LA, Bacq-Daian D, Stengel B, Powis SH, Brenchley P, Feehally J, Rees AJ, Debiec H, Wetzels JF, Ronco P, Mathieson PW, Kleta R
Summary
Последующими важными этапами изучения МН стали создание животной модели и идентификация аутоантигенов, ответственных за развитие заболевания. B.J. Van Damme [7] и W.G. Couser [8] обнаружили, что найденный антиген экспрессируется также и в подоцитах. Это послужило объяснением повреждения клубочков и позволило обсуждать образование субэпителиальных иммунных комплексов in situ. Дальнейшие исследования показали, что мегалин является трансмембранным полиспецифическим рецептором семейства липопротеинов низкой плотности, который у крыс (но не у человека) помимо щеточной каймы эпителиальных клеток канальцев локализован в клатриновых ямках на поверхности ножковых отростков подоцитов [10]. Другой возможный механизм образования субэпителиальных депозитов был освещен в работах S. [16], продемонстрировавших развитие типичной MН у животных при внутривенном вливании им катионных белков гетерологичной сыворотки (например, катионного человеческого IgG, ферритина или катионного бычьего альбумина). Спустя четверть века после первоначального описания МН были осмыслены основные патогенетические механизмы, ответственные за формирование при активном и пассивном нефрите Хеймана электронно-плотных субэпителиальных депозитов, содержащих IgG. Следующими этапами на пути к пониманию природы МН стало изучение механизмов, посредством которых образованные депозиты приводят к развитию протеинурии, а также поиск антигенов, служащих мишенью антител при данной болезни у человека
Sign-in/Register to view highlights & summary Talk to us
Join us for a 30 min session where you can share your feedback and ask us any queries you have
Schedule a callDisclaimer: All third-party content on this website/platform is and will remain the property of their respective owners and is provided on "as is" basis without any warranties, express or implied. Use of third-party content does not indicate any affiliation, sponsorship with or endorsement by them. Any references to third-party content is to identify the corresponding services and shall be considered fair use under The CopyrightLaw.
