EFFECT OF AN INHIBITOR OF DPP-4-VTLDAGLIPTIN FOR THE FUNCTIONAL ACTIVITY OF P-GLYCOPROTEIN IN VIVO

D S Titov,L V Nikiforova

doi:10.17816/pavlovj2015354-60

Abstract

In the in vivo study in rabbits the effect of vildagliptin at 5 mg / kg body weight of the functional activity of the protein transporter P-glycoprotein (P-gp, ABCB1 protein) was studied. P-gp activity was evaluated by its pharmacokinetics marker substrate - fexofenadine after a single intragastric administration. Applying vildagliptin for 14 days led to an increase in the maximum concentration of fexofenadine, its half-life, area under the concentration-time curve from zero to the last point of drawing blood, area under the concentration-time curve from zero to infinity, and the retention time of marker substrate and reduce the overall clearance rate of absorption and distribution volume, indicating that the inhibition of the functional activity of the protein transporter at the level of the whole organism.

Highlights

В последнее время все большее значение в фармакокинетике лекарственных веществ придается белкам-транспортерам [15], наиболее клинически значимым из которых является – гликопротеин-Р (P-gp, ABCB1 белок, MDR1), что определяется его широкой субстратной специфичностью и локализацией в организме
P-gp осуществляет транспортировку липофильных соединений против градиента концентрации за счет энергии гидролиза АТФ
При этом на 5-й день отмены вилдаглиптина на фоне продолжающегося снижения тощаковой глюкозы и глюкозы на 90 минуту после глюкозной нагрузки появилась тенденция к снижению инсулина натощак на фоне тренда к восстановлению до исходных значений гликемического, инсулиногенного индексов, а также инсулина на 45 минуту после глюкозной нагрузки

Summary

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРА ДПП-4 – ВИЛДАГЛИПТИНА НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ГЛИКОПРОТЕИНА-Р IN VIVO. В исследовании in vivo на кроликах изучено влияние вилдаглиптина на функциональную активность белка-транспортера гликопротеина-Р (P-gp, ABCB1 белок). Активность P-gp оценивали по фармакокинетике его маркерного субстрата – фексофенадина после однократного внутрижелудочного введения. Применение вилдаглиптина в дозе 5 мг/кг массы тела в течение 14 дней приводило к повышению максимальной концентрации фексофенадина, его периода полувыведения, площади под фармакокинетической кривой концентрация – время от нуля до последней точки забора крови, площади под фармакокинетической кривой концентрация – время от нуля до бесконечности, а также времени удерживания маркерного субстрата и снижению общего клиренса, коэффициента абсорбции и объема распределения, что свидетельствует об ингибировании функциональной активности белка-транспортера на уровне целостного организма. Однако в изученной литературе не обнаружено данных о влиянии вилдаглиптина на функциональную активность гликопротеина-Р, при использовании в качестве маркерного субстрата фексофенадина. Функциональную активность Pgp определяли по анализу динамики плазменной концентрации фексофенадина, маркерного субстрата данного белкатранспортера.

Изучаемые параметры

Изменения уровня инсулина и глюкозы