Candidate SNP-markers altering TBP binding affinity for promoters of the Y-linked genes CDY2A, SHOX, and ZFY are lowering many indexes of reproductive potential in men

M P Ponomarenko,I A Drachkova,E B Sharypova,D A Rasskazov,A V Osadchuk,I V Chadaeva,L K Savinkova,P M Ponomarenko,L V Osadchuk

doi:10.18699/vj20.674

Abstract

Репродуктивный потенциал – уровень физического и психического состояния организма, позволяю- щий при достижении социальной зрелости воспроизводить здоровое потомство. В узком биомедицинском смыс- ле определение включает комплекс функциональных показателей репродуктивной системы, но в более широком смысле его можно рассматривать как совокупность физиологических, поведенческих, адаптивных, ментальных, ан- тропометрических и генетических характеристик особи, способствующих размножению. Целью настоящей работы было расширить область применимости созданного ранее Web-сервиса SNP_TATA_Z-tester для поиска кандидатных маркеров однонуклеотидного полиморфизма (SNP) на хромосоме Y человека, связанных с мужским репродуктив- ным потенциалом (МРП). В поиске кандидатных SNP-маркеров для МРП мы сосредоточились на генах хромосомы Y человека. Изучены 35 SNP в промоторах генов CDY2A, SHOX и ZFY, представляющих все три типа генов хромосомы Y человека: уникальный, псевдоаутосомный и паралог гена хромосомы X человека соответственно. Предсказаны 11 кандидатных SNP-маркеров ослабления МРП из-за изменения сродства TATA-связывающего белка (TBP) к этим промоторам. Выборочно верифицированы in vitro величины сродства «TBP-промотор», предсказанные в этой рабо- те. Установлена достоверная корреляция (r = 0.94, p < 0.005) между ними и результатами измерения in vitro сродства ТВР человека к олигонуклеотидам, идентичным сайтам ТВР-связывания исследуемых промоторов. Проведя поиск в базе данных PubMed по ключевым словам, мы нашли клиническое описание патологических состояний человека, соответствующих изменению экспрессии генов, несущих предсказанные нами кандидатные SNP-маркеры. Среди них оказались такие патологии, как нарушение сперматогенеза (ZFY: rs1388535808 и rs996955491), задержка поло- вого созревания (CDY2A: rs200670724), нарушения эмбриогенеза (SHOX: rs28378830) и непропорционально низкий рост с деформациями Маделунга (SHOX: rs1452787381). Они свидетельствуют, что в случае SNP-промоторов генов хромосомы Y человека следует ожидать изменений широкого круга показателей МРП, выходящих далеко за рамки генетического контроля собственно мужской репродуктивной функции.

Highlights

Candidate single nucleotide polymorphism (SNP) markers of the CDY2A, SHOX and ZFY genes on the Y chromosome reduce men’s reproductive potential proximal promoters of the three Y-linked genes, CDY2A, SHOX and ZFY, which represent all types of human Y-chromosome genes, namely: unique, pseudo-autosomal, and human X-chromosome gene paralogs, respectively
We found 11 candidate SNP markers for male reproductive potential (MRP), which can significantly alter the TATA-binding protein (TBP) binding affinity for promoters of these genes
These were markers for spermatogenesis disorders (ZFY: rs1388535808 and rs996955491), for male maturation arrest (CDY2A: rs200670724) as well as for disproportionate short stature at Madelung deformity (e. g., SHOX: rs1452787381) and even for embryogenesis disorders (e. g., SHOX: rs28378830). This indicates a wide range of MRI indicators, alterations in which should be expected in the case of SNPs in the promoters of the human Y-chromosome genes and which can go far beyond changes in male fertility

Summary

♂ References

CDY2A (unique male-specific protein-coding gene) rs200670724 atgttccata t aatcgtcata c. ZFY rs1388535808 ggagggggcc (paralogous to X-linked genes) rs996955491 gggggcccaa c aactaccatc t c taccatcccg a 21 > 15 10–6 Increased risks ↓ Jan et al, 2018 of azoospermia. SHOX (pseudo-autosomal gene) rs1452787381 gtcgccgcgt a taaatagtga 2 < 17 10–6 Increased risks ↓ Ramachandrappa g of disproporet al., 2018. Genes: CDY2A – chromodomain Y-linked 2A; ZFY – zinc finger protein Y-linked; SHOX – short stature homeobox. * In addition to the indicated minor allele, other alleles are present, which insignificantly alter the affinity of TBP to the corresponding human promoter. 1, этот дефицит экспрессии гена CDY2A вызван снижением сродства «ТВР-промотор» с 4 нМ в норме до 7 нМ для минорного аллеля rs2276109. В его промоторе мы нашли два неаннотированных SNP, rs1388535808 и rs996955491, способных вызвать избыток ZFY, как представлено на рис.

Free ODN

WT ggcggagggggccCaactaccatccc

Findings

ORCID ID