An experimental approach to the problem of disordered lipid metabolism

Abstract

The nature of lipid biosynthesis is considered in relation to the branched chain fatty acid derivatives which were selected for experimental studies. Substituted a-oxyisobutyric acids were uniquely active in preliminary tests in rats. Subsequent examination of the preferred compound ethyl-α-(p-chlorophenoxy)isobutyrate (CPIB or clofibrate) in this and other species revealed that its effects were by no means consistent, but could be made more so by administering androsterone at the same time. An important factor contributing to variations in serum lipids was found to be a seasonal variation in adrenal and thyroid function. In man this was evidenced by the close correlation between variation in pre-treatment levels of serum cholesterol in 600 patients (in the multicentre Atromid trial) and the variation in Achilles tendon reflex time (a measure of thyroid function) in 30 normal men studied over the same period. The mode of action of Atromid is discussed in terms of the hypothesis that the chlorophenoxyisobutyrate anion displaces serum albumin-bound acidic substrates, co-enzymes, or hormones (including thyroxine, 17-ketosteroid sulphates, and pyridoxal-5-phosphate). The effects of the displaced acids are predominantly localized in the liver, causing a reduction in lipid synthesis. The extent of the alteration in lipid metabolism due to the CPIB or androsterone components of Atromid probably depends upon species and other differences in serum albumin and in endocrine function. L'auteur considère la nature de la biosynthèse lipidique par rapport aux dérivés des acides gras à chaîne ramifiée qu'il a sélectionnés en vue d'études expérimentales. Les acides a-oxyisobutyriques substitués ont été uniquement actifs dans des tests préliminaires. Un examen consécutif du composé préféré, le α-p-chlorophénoxyisobuty-rate d'éthyle (CPIB, clofibrate) a révélé chez ces rats et chez d'autres espèces que ses effets n'étaient nullement solides, mais pouvaient l'être davantage par l'administration simultanée en même temps d'androstérone. Il a été constaté qu'un facteur important susceptible de contribuer aux variations des lipides sérrques était constitué par les variations saisonnières des fonctions surrénalienne et thyroïdienne. Chez l'homme ce fait s'est montré évident en raison de l'étroite corrélation entre les variations des chiffres du cholestérol sérique avant traitement chez 600 sujets (dans l'essai de l'Atromide effectué à plusieurs centres) et les variations du temps de réflexe du tendon d'Achille (une mesure de la fonction thyroïdienne) chez 30 hommes normaux observés pendant la meme période. Le mode d'action de l'Atromide a été discuté dans le cadre de l'hypothèse selon laquelle l'anion du chlorophénoxyisobutyrate déplacerait les substrats acides liés à l'albumine sérique, coenzymes ou hormones (y compris la thyroxine, les sulfates de 17-cétostéroïde et le phosphate de pyridoxal-5). Les effets des acides déplacés sont principalement localisés dans le foie où ils provoquent une réduction de la synthèse lipidique. Le degré d'altération du métabolisme lipidique due au CPIB ou aux composants de l'androstérone de l'Atromide est probablement dépendant de l'espèce, ainsi que d'autres différences d'albumine sérique et de fonction endocrine. Der Charakter der Lipoid-Biosynthese wird betrachtet mit Bezug auf einige für Versuchszwecke ausgewählte verzweigt-kettige Fettsäure-Derivate. Substituierte α-Hydroxyisobuttersäuren waren in einleitenden Untersuchungen bei Ratten besonders aktiv. Eine weitere Untersuchung bei Ratten and anderen Tieren mit dem mit Vorzug verwendeten Gemisch äthyl-p-chlorophenoxy-isobutyrat (CPIB oder Clofibrate) zeigte, dass seine Wirkungen bei weitem nicht übereinstimmend waren, doch konnten sie durch das gleichzeitige Zufügen von Androsteron einheitlicher gemacht werden. Eine jahreszeitliche Variation der Nebennieren- and Thyroid-Funktion erwies sich als ein wichtiger Faktor in den Veränderungen der Serum-Lipoide. Beim Menschen wurde dies ausgedrückt in dem engen Zusammenhang zwischen den Veränderungen des Serumcholesterinspiegels vor der Behandlung bei 600 Patienten (in der parallelen Atromid-Untersuchung) einerseits, and den Veränderungen der Achillessehnen-Reflexzeit (ein Mass der Thyroidfunktion) bei 30 normalen Männern andererseits, die während der selben Zeit untersucht wurden. Die Wirkungsweise des Atromids wird aufgrund der Hypothese erörtert, dass das chlorophenoxy-isobuttersäure Anion, serumalbumin-gebundene säurebildende Substrate, Coenzyme, oder Hormone (Thyroxin, 17-Hydroxysteroid-sulphat and Pyridoxal-5-phosphat einbegriffen) verdrängt. Die Wirkung der verdrängten Säuren ist vorwiegend in der Leber lokalisiert and verursacht eine Verminderung in der Lipoid- Synthese. Der Umfang der Veränderung im Lipoidsstoffwechsel – dank derv CPIB oder derv Androsteron-Komponenten des Atromids – hängt wahrscheinlich von den Spezies- and anderen Unterschieden im Serumalbumin and in den endokrinen Funktionen ab.