Синтез, антипролиферативная активность и действие на микротрубочки клеток карциномы A549 новых аналогов тубулокластина

Abstract

Комбретастатиновые миметики противоопухолевого вещества тубулокластина [N-(7-(адамант-2-илокси)-7-оксогептаноил)-N-дезацетилколхицина] получены этерификацией комбретастатина моноэфирами пимелиновой или адипиновой кислот с адамантан-2-олом или (адамантан-1-ил)метанолом. Эти конъюгаты стабильны, цитотоксичны к клеткам карциномы легких человека A549 (EC50  50 – 70 нМ), вызывают деполимеризацию микротрубочек и слабую кластеризацию тубулина. Аналоги тубулокластина c укороченными линкерными цепями получены амидированием моноэфиров адипиновой или янтарной кислот с адамантан-1-олом или (адамантан-1-ил)метанолом N-дезацетилколхицином. Конъюгат N-(6-(адамантил)-6-оксогексаноил)-N-дезацетилколхицин более активен (EC50  4 нМ), чем тубулокластин, и проявляет сильный тубулин-кластеризующий эффект. Все соединения серии вызывают апоптоз клеток A549. Сделан вывод о перспективности тестирования N-(6-(адамантил)-6-оксогексаноил)-N-дезацетилколхицина на экспериментальных моделях карциномы A549 in vivo.