Метастатична активність карциноми легень Льюїс за впливу антикоагулянтів прямої дії на тромбоцитарний гемостаз і коагуляційну активність крові

Abstract

Злоякісні новоутворення – одна з найважливіших медико-біологічних і соціально-економічних проблем у всьому світі та в Україні. Захворюваність і смертність від злоякісних новоутворень постійно зростають у зв’язку з нестабільною, несприятливою економічною ситуацією та значним старінням населення. Фатальність онкологічного захворювання найчастіше зумовлена метастазуванням злоякісного новоутворення. Здатність до інвазії злоякісної пухлини, процес при якому пухлинні клітини або їхні емболи віддаляються від первинної пухлини й проникають у навколишні тканини. Інвазія є першим етапом складного інвазивно-метастатичного каскаду, що призводить надалі до метастазування. Гiперактивація системи гемостазу та прогресування й агресивність злоякісної пухлини взаємопов’язані процеси. Тому розробка нових терапевтичних агентів, спрямованих на можливі тромбоцитарні мішені, і пошук нових властивостей доступних препаратів супроводу є перспективним напрямом протипухлинної терапії. Результати сучасних клінічних досліджень доводять, що застосування антикоагулянтів розширює можливість протипухлинної терапії, підвищує якість життя онкохворого та покращує прогноз перебігу хвороби. Проте багато аспектів залишається не вивченими, та пошук нових мішеней щодо запобігання метастазуванню є досі актуальним. У дослідженні ми порівняли вплив антикоагулянтів прямої дії – нефракціонованого гепарину (НФГ) та низкомолекулярного гепарину (НМГ) на метастатичну активність карциноми легень Льюїс (LL). Мета дослідження – вивчити вплив антикоагулянтів прямої дії – НФГ (сулодексиду) та НМГ (еноксапарину) на метастатичну активність карциноми LL, порушення коагуляційної активності крові та тромбоцитарного гемостазу. Антиметастатичні властивості сулодексиду вивчали на моделі спонтанно метастазуючої карциноми LL у мишей лінії C57BL/6, яких було розподілено на три групи по 7 тварин у кожній: першій групі – контроль (без пухлини) та другій групі (з перевитою карциномою LL) уводили 0,9 % NaCl, 0,05 мл/ 20 г маси тіла; третій групі (з перевитою карциномою LL) уводили сулодексид у дозі 2,0 мг/кг. Карциному LL перевивали в концентрації 3 • 105 клітин у 0,3 мл фізіологічного розчину внутрішньом’язово в праву гомілку мишей лінії C57BL/6. Лікування тварин починали на 5 добу після перевивки клітин карциноми LL. Сулодексид уводили в дозі 2,0 мг/кг внутрішньом’язово протягом 20 днів. До початку перевивки клітин LL у всіх експериментальних мишей було визначено час зсідання крові за Моравіцем. Процедуру проводили також на 14 та 28 день дослідження, що дало змогу оцінити вплив карциноми LL, карциноми LL + сулодексиду на коагуляційну активність крові дослідних мишей. На 28 день дослідження тварин знеживлювали, визначали гематологічні параметри, вилучали легені для підрахунку метастазів і селезінку для подальшого аналізу. За попередніми дослідженнями були отримані дані щодо впливу антикоагулянту прямої дії еноксапарину в дозі 10,0 мг/кг на метастатичну активність карциноми LL. Порівняльний аналіз отриманих даних виявив значне зниження метастатичної активності карциноми легень LL за умов уведення антикоагулянтів прямої дії: у разі застосування сулодексиду утворення метастазів у легенях мишей гальмувалось на 63,79 %, а їхній об’єм – на 96,91 %, еноксапарину – відповідно на 60,88 % та 96,88 %. На тлі метастазуючого пухлинного росту карциноми LL у мишей лінії C57BL/6 розвивається гіперкоагуляційний стан І стадії ДВЗ-синдрому, який характеризується суттєвим зниженням часу зсідання крові, спленомегалією, яка є наслідком посиленної секвертації тромбоцитів та збільшення їхнього селезінкового пулу, що викликає тромбоцитопенію. Терапія сулодексидом у дозі 2,0 мг/кг та еноксапарином у дозі 10,0 мг/кг супроводжувалась тенденційним підвищенням кількості тромбоцитів у крові дослідних мишей на тлі метастазуючого пухлинного росту. За результатами проведених досліджень встановлено, що антикоагулянти прямої дії, сулодексид та еноксапарин, достовірно не впливають на розмір первинної пухлини, але значно зменшують кількість та об’єм метастазів. За впливом на тромбоцитарну ланку гемостазу, антикоагулянти прямої дії показали тенденційне підвищення рівня тромбоцитів, достовірні зміни в інших показниках були відсутні. Отримані дані свідчать про доцільність подальших поглиблених досліджень механізму антиметастатичних ефектів антикоагулянтів прямої дії.