Mild Immunodeficiency Research Articles

Pulmonary Aspergillosis in Naïve Non-neutropenic Lung Cancer Patients

Abstract: Pulmonary aspergillosis is the most common mould infection of the lungs. Patients with chronic lung disease or mild immunodeficiency are at risk. Lung cancer represents an oncological challenge. Limited data are available about aspergillosis in newly diagnosed non-neutropenic lung cancer patients. Objectives:: The aim of this work was to evaluate naïve lung cancer patients for the presence of as-pergillosis, identify fungal isolates, and determine antifungal susceptibility. The inhibitory effect of secondary metabolites of fungal isolates on the human fibroblast cell line was also assessed. Results:: Aspergillus isolates were detected in 33 BAL samples out of the 69 patients (47.8%). The commonest isolate was A. niger. There was no significant correlation between total fungal count and age of patients. The antifungal Micafungin had a broad-spectrum and potent fungistatic activity against all fungal species, with A. niger being the most sensitive. MTT assay was performed to evaluate the cytotoxic effect of both A. niger and A. fumigatus on normal lung cells (WI-38) and re-vealed that toxicity was concentration-dependent and A. niger had significantly lower IC 50, indi-cating more toxicity. Conclusion:: In the context of the diagnosis of lung cancer, maintaining vigilance is crucial to diag-nose fungal infection as aspergillosis. Initiation of proper management can help improve patient outcomes.

Генетична верифікація автозапального синдрому, спричиненого гетерозиготною мутацією в гені SOCS1, що маскувався під гемобластоз. Клінічний випадок

Familial autoinflammatory syndrome with or without immunodeficiency (AISIMD), caused by a heterozygous mutation in the SOCS1 gene on chromosome 16p13, is characterized by the appearance of various autoimmune signs usually in the first decades of life, although later onset has been reported. Typical features of AISIMD include autoimmune cytopenia, thrombocytopenia, hemolytic anemia and lymphadenopathy, possible alterations in cellular immunity, and hypogammaglobulinemia. Purpose - to present a combination of clinical, imaging and laboratory signs in a nine-year-old patient with autoinflammatory syndrome and mild immunodeficiency caused by a heterozygous mutation in the SOCS1 gene; to emphasise the importance of genetic tests for definitive diagnosis. Clinical case. Features of diagnosis of autoinflammatory syndrome caused by heterozygous mutation in the SOCS1 gene in a 9-year-old boy are described. The disease was manifested in the laboratory by leukopenia with neutropenia, monocytosis, thrombocytopenia, an increase in markers of inflammation - C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR), impaired cellular immunity (inverse CD4/CD8 ratio, reduced number of NK cells (CD3-CD16+CD56+), decrease in CD19, increase in the per cent of double-negative T-lymphocytes (Neg. In T- Double LF (CD3+CD4-CD8-); clinical: hyperthermia, recurrent aphthous stomatitis, irritable bowel syndrome, progressive generalized lymphoproliferative syndrome. Differential diagnosis with hemoblastosis was carried out, which was denied. Subsequently the presence of an ulcer in the ileum and mucinous metaplasia in the covering epithelium gave grounds to diagnose an inflammatory bowel disease: Crohn's disease with damage to the terminal part of the small intestine. Verification of the final diagnosis of an autoinflammatory syndrome caused by a heterozygous mutation in the SOCS1 gene took place using genome sequencing. The research was carried out in accordance with the principles of the Helsinki Declaration. The informed consent of the patient was obtained for conducting the studies. No conflict of interests was declared by the authors.

A rare case of Hermansky-Pudlak syndrome

Hermansky-Pudlak syndrome (HPS) is a rare autosomal recessive disorder characterised by oculocutaneous albinism, a bleeding diathesis and platelet storage deficiency. Aim of this paper is to report a case of patient with HPS who was followed over a decade. A 2-and-a-half-year-old boy presented with recurrent respiratory tract infections and global developmental delay. On examination, he had light golden hair, grey iris with nystagmus, fundus hypo-pigmented fovea and white macules all over body. Also found to have neutropenia without granules on peripheral smear. HPS can often be diagnostic dilemma mimicking disorders like Chediak-Higashi syndrome (CHS), in this case diagnosis was made due to characteristic skin and hair hypopigmentation and ocular findings along with bleeding diathesis. Our patient categorised under HPS2 subtype which has mild immunodeficiency. HPS is usually associated with neutropenia and hence pyogenic infections, present case however was associated with advanced form of pulmonary tuberculosis-miliary TB and granulomatous TB lymphadenitis giving rise to the possibility of T-cell defect.

Relatively preserved functional immune capacity with standard COVID-19 vaccine regimen in people living with HIV.

People living with HIV (PLWH) are at a higher risk of severe disease with SARS-CoV-2 virus infection. COVID-19 vaccines are effective in most PLWH. However, suboptimal immune responses to the standard two-shot regimen are a concern, especially for those with moderate to severe immunodeficiency. An additional dose is recommended as part of the extended primary series in Taiwan. Herein, we study the efficacy of this additional shot in PLWH with mild immunodeficiency compared to that in healthy non-HIV people. In total, 72 PLWH that were asymptomatic or with mild immunodeficiency (CD4 counts ≥200/mm3) and suppressed virology, and 362 healthcare workers of our hospital were enrolled. None of the participants had a history of SARS-CoV-2 infection. They received mRNA-1273 and ChAdOx1 vaccines. Anti-SARS-CoV-2 neutralizing and anti-Spike IgG antibodies, and SARS-CoV-2-specific T cell responses were evaluated. The standard two-shot regimen elicited lower responses in PLWH than the healthcare workers without HIV infection, although the difference was statistically insignificant. They had comparable levels of neutralizing and anti-Spike antibodies and comparable effector CD4+ and CD8+ T cell responses. The third shot boosted the SARS-CoV-2 immunity significantly more with better antibody responses and higher IFN-γ and IL-2 responses of the CD4+ and CD8+ T cells in PLWH compared to those without HIV. Upon in vitro stimulation with extracted Wuhan strain SARS-CoV-2 proteins, CD8+ T cells from PLWH after 3 shots had more durable effector responses than the non-HIV controls with extended time of stimulation. This subtle difference between PLWH and non-HIV people implied immune exhaustion with two shots in non-HIV people. Slightly compromised immunity in PLWH indeed preserved the functional capacity for further response to the third shot or natural infection.

Bloom syndrome patients and mice display accelerated epigenetic aging.

Bloom syndrome (BSyn) is an autosomal recessive disorder caused by variants in the BLM gene, which is involved in genome stability. Patients with BSyn present with poor growth, sun sensitivity, mild immunodeficiency, diabetes, and increased risk of cancer, most commonly leukemias. Interestingly, patients with BSyn do not have other signs of premature aging such as early, progressive hair loss and cataracts. We set out to determine epigenetic age in BSyn, which can be a better predictor of health and disease over chronological age. Our results show for the first time that patients with BSyn have evidence of accelerated epigenetic aging across several measures in blood lymphocytes, as compared to carriers. Additionally, homozygous Blm mice exhibit accelerated methylation age in multiple tissues, including brain, blood, kidney, heart, and skin, according to the brain methylation clock. Overall, we find that Bloom syndrome is associated with accelerated epigenetic aging effects in multiple tissues and more generally a strong effect on CpG methylation levels.

Relatively preserved functional capacity with standard COVID-19 vaccine regimen in People Living with HIV asymptomatic or with mild immunodeficiency

Abstract People living with HIV (PLWH) are at a higher risk of sever disease with SARS-CoV-2 virus infection. COVID-19 vaccines are effective in most PLWH, with significant reduction in the risk of severe disease or death when the standard 2-shot regimen is taken. However, suboptimal immune response to the standard course of vaccination is a concern for PLWH, especially for those with moderate to severe immunodeficiency. An additional dose is recommended as part of the extended primary series. In Taiwan, this additional dose is endorsed even for asymptomatic or mild immunodeficiency with CD4 counts >200/mm 3and suppressed virology. We aimed to investigate the immune responses with the additional dose in PLWH asymptomatic or with mild immunodeficiency. We collected peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from 72 PLWH asymptomatic or with mild immunodeficiency and from 362 non-HIV subjects, after two and three shots respectively. Two shots elicited lower responses in PLWH, although the difference was statistically insignificant. They have comparable levels of neutralizing and anti-S antibodies and comparable effector CD4+ and CD8+ T cell responses. The 3 rdshot boosted the SARS-CoV-2 immunity significantly more in PLWH compared to the non-HIV people. Upon in vitro stimulation with extracted Wuhan strain SARS-CoV-2 proteins, CD8+ T cells from PLWH after 3 shots has more durable effector responses than the non-HIV controls with extended time of stimulation. This subtle difference between PLWH and non-HIV people implied immune exhaustion with two shots in non-HIV people. Slightly compromised immunity in PLWH indeed preserved the functional capacity for further response to the 3 rdshot or natural infection. The Research Center for Emerging Viral Infections receives support from The Featured Areas Research Center Program within the framework of the Higher Education Sprout Project by the Ministry of Education (MOE), Taiwan and NSTC 111-2634-F-182-001 from the National Science and Technology Council, Taiwan. This work was supported by Projects CMRPG3M1811 (CTH) from the Medical Research Project Fund, Chang Gung Memorial Hospital, Taiwan.

Recurrent posterior fossa group A (PFA) ependymoma in a young child with constitutional mismatch repair deficiency (CMMRD).

Recurrent posterior fossa group A (PFA) ependymoma in a young child with constitutional mismatch repair deficiency (CMMRD).

Bloom Syndrome Patients Display Accelerated Epigenetic Aging in Blood Lymphocytes

Bloom Syndrome (BSyn) is an autosomal recessive disorder caused by variants in the BLM genes at locus 15q26.1. The BLM gene encodes a protein that is part of the DNA RECQ helicase family, which has a role in homologous recombination, DNA structural integrity, DNA repair responses, and telomere maintenance. Patients with BSyn present with poor growth, sun sensitivity, mild immunodeficiency, diabetes, and increased risk of cancer, most commonly leukemias. Additionally, patients with BSyn develop myelodysplasia and life-threatening side effects from standard chemotherapy and radiation, often due to bone marrow toxicity. Cells from patients with BSyn display increased sister chromatid exchange, telomere defects, and telomere-dependent chromosome fusions. Despite these aging-associated findings, patients with BSyn do not appear to have typical premature aging characteristics such as graying hair, osteoporosis, and early-onset cardiovascular disease. We hypothesized that patients with BSyn may have increased epigenetic aging in blood, which may be related to their increased risk of hematologic dysfunction and malignancies. In this study, we aimed to use DNA methylation in order to identify an aging signature that could be a potential biomarker of disease risk. In partnership with the Bloom Syndrome Registry (BSR) as well as JScreen and our own clinical practice, we extracted 49 DNA samples from blood lymphocytes of patients with BSyn as well as carriers. The samples were then processed per standard Illumina protocol for the Infinium MethylationEPIC BeadChip kit. We utilized the online DNA Methylation Age Calculator (https://dnamage.genetics.ucla.edu/) to calculate multiple measures of methylation aging for each patient, including the Horvath pan-tissue epigenetic clock DNAmAge, the Hannum clock, the GrimAge lifespan predictor, and the PhenoAge phenotypic age estimate. Simple linear regression was used to determine statistical significance. Of the 49 total samples, 18 samples were from patients with BSyn (ages 1-38 years) and 31 samples were from carriers with one variant in BLM (ages 23-69 years). We discovered that BSyn patients had increased DNAm age compared to carriers measured by the pan-tissue clock (p=0.0054). Similarly, epigenetic clocks that were designed to predict human mortality risk (GrimAge and PhenoAge) indicate significant age acceleration as well, p<0.0088 and p<0.0001 respectively. Finally, DNA methylation-based estimators of telomere length show significantly shorter telomere lengths in BSyn patients compared to carriers, p<0.0001. Epigenetic age can be a better predictor of health and disease over biologic or chronologic age. In this study, we show for the first time that patients with BSyn have evidence of epigenetic aging across several measures in blood lymphocytes. Future studies are ongoing to investigate underlying mechanisms for this and whether epigenetic aging in these patients can predict hematologic dysfunction and cancer risk.

Atypical STAT5B deficiency, severe short stature and mild immunodeficiency associated with a novel homozygous STAT5B Variant

STAT5B deficiency, a rare autosomal recessive disorder characterized by severe growth hormone insensitivity (GHI) and immunodeficiency, can manifest as fatal pulmonary complications. We describe atypical STAT5B deficiency associated with a novel homozygous frame-shift STAT5B variant [c.1453delG, p.(Asp485Thrfs*29)] identified in a young 17.6 yr old female subject who had severe postnatal growth impairment, biochemistries typical of GHI, an immune profile notable for hypergammaglobulinaemia and elevated B lymphocytes, and lack of pulmonary disease. Marked elevation of serum prolactin and pathologically diagnosed eczema were evident. In reconstitution studies, the STAT5B p.(Asp485Thrfs*29) was expressed although expression was reduced compared to wild-type STAT5B and a previously identified STAT5B p.(Gln368Profs*9) variant. Both truncated STAT5B peptides could not be activated by GH, nor mobilize to the nucleus. We conclude that an intact, functional, STAT5B is essential for normal GH-mediated growth, while expressed loss-of-function STAT5B variants may alleviate severe immune and pulmonary issues normally associated with STAT5B deficiency.

Clinical and immunological characteristics of opportunistic infections in children with the natural course of HIV infection, taking into account the route of infection

The purpose of the study is to improve the diagnosis and prognosis of opportunistic infections in children infected with HIV by vertical and parenteral routes, taking into account the dynamics of clinical and immunological parameters.Research methods. Clinical and laboratory examinations were carried out in 192 children infected with HIV by the vertical route (91; group I), parenteral route in infancy (44; group II) and over the age of one year (57; group III).Research results. In group I, a rapid development of immunosuppression was observed: mild immunodeficiency was diagnosed at the age of Me 4 (IQI 2—10) months, advanced immunodeficiency — Me 11 ( IQI 6—24.5) months, severe immunodeficiency — Me 23 ( IQI 11— 56) months. Clinical manifestation of opportunistic infections occurred in the first three years of life with a relatively high content of CD4-lymphocytes. Localized bacterial infections (Me 27,5; IQI 21,9–34,1/100 MYO), candidiasis (Me 14,1; IQI 10,2—18,9 / 100 MYO) and generalized infections (Me 5,2; IQI 2,9—8,5 / 100 MYO) had the highest relative incidence rate. In group II, there was a slower progression of immunosuppression (within one to seven years), the addition of opportunistic infections with a lower content of CD4-lymphocytes, in terms of one to nine years, a high relative incidence of herpes simplex infection (Me 12,9; IQI 7,8—14,9 / 100 MYO), herpes zoster (Me 3; IQI 1,5—5,4 / 100 MYO) and pneumocystosis (Me 3,8; IQI 2,1—6,4 / 100 MYO). In group III, there was a slow progression of immunosuppression (within one to eight years), the development of opportunistic infections with a low content of CD4-lymphocytes, in terms of two to ten years, a rarer manifestation of most diseases.Conclusion. These patterns should be taken into account when planning diagnostic, therapeutic and preventive measures in children with HIV infection, taking into account the path and age at the time of infection.

Клінічний образ дитини, що часто хворіє (новий погляд на походження, діагностику та лікування). Повідомлення 2. Діагноз та лікування

Мета: визначення клінічного образу дітей, що часто хворіють (ДЧХ), з урахуванням існуючих відомих даних медичної літератури та спостережень авторів, накопичених за останні 25 років клінічної практики. Матеріали та методи. Дизайн дослідження був клініко-діагностичним і включав пошук способів діагностики та лікування таких патологічних станів, які становили сучасний клінічний образ дітей, що часто хворіють. Дослідження мали проспективно-ретроспективний характер, були лонгітудинальними, з тривалим періодичним спостереженням за певною частиною одних і тих же пацієнтів упродовж 1–10 років після встановлення у них діагнозу «дитина, що часто хворіє» та проведення відповідного лікування. Щодо ефективності отриманих результатів, то дослідження мали прямий характер, тому що беззаперечно сприяли одужанню дитини з поліпшенням/нормалізацією її загального стану та якості життя. Дослідження були багатоцентровими, проведені в амбулаторних умовах на базі двох спеціалізованих у галузі хронічних інфекційних захворювань клінік із повним обсягом лабораторних досліджень та кафедри дитячих інфекційних хвороб медичного університету. Учасниками дослідження були діти від грудного віку до 14 років, батьки яких упродовж 2009–2020 років зверталися за консультацією зі скаргами на часті захворювання своїх дітей. Результати. Під наглядом авторів у 2010–2020 роках перебували 3547 дітей, що часто хворіли (6–12 епізодів на рік та нерідко навіть більше — 1–2 захворювання на місяць), а період кожного епізоду їхньої недуги тривав понад 5–7 діб. Дітей віком до 3 років було 862/3547 (24,3 %), від 3 до 7 років — 1295/3547 (36,5 %), від 7 до 14 років — 1390/3547 (39,2 %). З урахуванням клінічно домінуючих симптомів, які часто спліталися між собою в одну цілісну картину цих частих захворювань, дітей розподілили на дві великі групи спостережень. До I групи, яку умовно називали «Клінічний образ ДЧХ із гнійно-запальними захворюваннями», увійшли 1595/3547 (45 %) дітей. Інших 1952/3547 (55 %) дітей було включено до II групи з умовною назвою «Клінічний образ ДЧХ із домінуючими токсичними проявами». Також до ІІ групи дітей, що часто хворіють, увійшли діти з підвищеною температурою, не пов’язаною з гострими гнійно-запальними станами чи їх рецидивами. У цій групі під наглядом перебували 1952/3547 (55 %) дітей від грудного віку до 14 років із порушеннями температурного режиму, зокрема із затяжним субфебрилітетом — 1206/1952 (61,8 %), фебрильними атаками — 721/1952 (36,9 %) та 25/1952 (1,3 %) дітей переважно шкільного віку з фебрильною лихоманкою на рівні 38–40 °С і вище упродовж від декількох місяців до 4 років та іншими симптомами синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації. Усі діти були обстежені бактеріологічно (бакпосіви з носа, глотки, рота тощо, а також із теплої сечі тричі, три дні поспіль), токсикологічно з використанням діагностичної системи «Токсикон»; проведено загальноклінічні обстеження, імуноферментний аналіз та полімеразну ланцюгову реакцію, визначення імунологічного статусу, за показаннями — інструментальне обстеження. Встановлено, що в усіх ДЧХ були наявні два вогнища хронічної бактеріальної інфекції: у носоглотці, що у 3467/3547, або 97,7 % дітей було пов’язано з Staphylococcus aureus, та у нирках (нефродисбактеріоз), у якому домінували ентерококи та кишкова паличка, що становили майже 2/3 (у 3312/5313, або 63 %) від усіх ізольованих штамів уринокультур та були виділені з сечі загалом у 3312/3547 (93,4 %) дітей. На підставі токсикологічного дослідження крові у переважної більшості дітей (77/96, або 80,2 %) була виявлена токсемія тяжкого ступеня, у 16/96 (16,7 %) — середньої тяжкості та у 3/96 (3,1 %) — легкого ступеня. Форма інтоксикації була здебільшого компенсованою у 87/96 (90,6 %) хворих, ще у 9/96 (9,4 %) — у стадії генералізації. При визначенні імунного статусу, який дослідили у 2160/3547 (60,1 %) ДЧХ від грудного віку до 14 років обох груп спостереження, встановлено, що показники клітинного та гуморального імунітету зазвичай були або в межах норми, або навіть частіше перевищували норму. Тільки у 67/2160 (3,1 %) дітей було виявлено незначну клітинну імунну недостатність, а у 7/2160 (0,3 %) дітей — селективну гіпогаммаглобулінемію IgA. Лікування всіх 3547 ДЧХ обох груп спостереження проводили з використанням бактеріальних автовакцин, виготовлених з ізольованих при бактеріологічному обстеженні штамів. Дітей, що пройшли лікування, наслідки якого можна вважати встановленими і не пов’язаними з супутнім прийомом антибактеріальних препаратів, було 3159/3547, або 89,1 %. Загалом 3093/3159, або 97,9 % дітей, що часто хворіли, повністю одужали упродовж 6–24 місяців від початку лікування бактеріальними автовакцинами без використання антибіотиків. Висновки. Клінічний образ дитини, що часто хворіє, наразі є збірним і складається з симптомів рекурентних респіраторних захворювань або повторних гострих респіраторних вірусних інфекцій, рецидивуючих гнійно-запальних захворювань носа, глотки, рота, вух, очей та бронхолегеневої системи, а також клінічних проявів синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації, що розвинувся на тлі нефродисбактеріозу. Етіологічний і патогенетичний діагноз підтверджують результати бактеріологічного та токсикологічного обстеження. Стандартне лікування ДЧХ із використанням антибіотиків не є ефективним. Позитивний клінічний ефект вдається досягти у 97,9 % дітей з повним одужанням після використання бактеріальних автовакцин, виготовлених з ізольованих при бактеріологічному обстеженні штамів.

Клінічний образ дитини, що часто хворіє (новий погляд на походження, діагностику та лікування). Повідомлення 1. Походження та клініка

Мета: визначення клінічного образу дітей, що часто хворіють (ДЧХ), з урахуванням існуючих відомих даних медичної літератури та спостережень авторів, накопичених за останні 25 років клінічної практики. Матеріали та методи. Дизайн дослідження був клініко-діагностичним і включав пошук способів діагностики та лікування таких патологічних станів, які становили сучасний клінічний образ дітей, що часто хворіють. Дослідження мали проспективно-ретроспективний характер, були лонгітудинальними, з тривалим періодичним спостереженням за певною частиною одних і тих же пацієнтів упродовж 1–10 років після встановлення у них діагнозу «дитина, що часто хворіє» та проведення відповідного лікування. Щодо ефективності отриманих результатів, то дослідження мали прямий характер, тому що беззаперечно сприяли одужанню дитини з поліпшенням/нормалізацією її загального стану та якості життя. Дослідження були багатоцентровими, проведені в амбулаторних умовах на базі двох спеціалізованих у галузі хронічних інфекційних захворювань клінік із повним обсягом лабораторних досліджень та кафедри дитячих інфекційних хвороб медичного університету. Учасниками дослідження були діти від грудного віку до 14 років, батьки яких упродовж 2009–2020 років зверталися за консультацією зі скаргами на часті захворювання своїх дітей. Результати. Під наглядом авторів у 2010–2020 роках перебували 3547 дітей, що часто хворіли (6–12 епізодів на рік та нерідко навіть більше — 1–2 захворювання на місяць), а період кожного епізоду їхньої недуги тривав понад 5–7 діб. Дітей віком до 3 років було 862/3547 (24,3 %), від 3 до 7 років — 1295/3547 (36,5 %), від 7 до 14 років — 1390/3547 (39,2 %). З урахуванням клінічно домінуючих симптомів, які часто спліталися між собою в одну цілісну картину цих частих захворювань, дітей розподілили на дві великі групи спостережень. До I групи, яку умовно називали «Клінічний образ ДЧХ із гнійно-запальними захворюваннями», увійшли 1595/3547 (45 %) дітей. Інших 1952/3547 (55 %) дітей було включено до II групи з умовною назвою «Клінічний образ ДЧХ із домінуючими токсичними проявами». Також до ІІ групи дітей, що часто хворіють, увійшли діти з підвищеною температурою, не пов’язаною з гострими гнійно-запальними станами чи їх рецидивами. У цій групі під наглядом перебували 1952/3547 (55 %) дітей від грудного віку до 14 років із порушеннями температурного режиму, зокрема із затяжним субфебрилітетом — 1206/1952 (61,8 %), фебрильними атаками — 721/1952 (36,9 %) та 25/1952 (1,3 %) дітей переважно шкільного віку з фебрильною лихоманкою на рівні 38–40 °С і вище упродовж від декількох місяців до 4 років та іншими симптомами синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації. Усі діти були обстежені бактеріологічно (бакпосіви з носа, глотки, рота тощо, а також із теплої сечі тричі, три дні поспіль), токсикологічно з використанням діагностичної системи «Токсикон»; проведено загальноклінічні обстеження, імуноферментний аналіз та полімеразну ланцюгову реакцію, визначення імунологічного статусу, за показаннями — інструментальне обстеження. Встановлено, що в усіх ДЧХ були наявні два вогнища хронічної бактеріальної інфекції: у носоглотці, що у 3467/3547, або 97,7 % дітей було пов’язано з Staphylococcus aureus, та у нирках (нефродисбактеріоз), у якому домінували ентерококи та кишкова паличка, що становили майже 2/3 (у 3312/5313, або 63 %) від усіх ізольованих штамів уринокультур та були виділені з сечі загалом у 3312/3547 (93,4 %) дітей. На підставі токсикологічного дослідження крові у переважної більшості дітей (77/96, або 80,2 %) була виявлена токсемія тяжкого ступеня, у 16/96 (16,7 %) — середньої тяжкості та у 3/96 (3,1 %) — легкого ступеня. Форма інтоксикації була здебільшого компенсованою у 87/96 (90,6 %) хворих, ще у 9/96 (9,4 %) — у стадії генералізації. При визначенні імунного статусу, який дослідили у 2160/3547 (60,1 %) ДЧХ від грудного віку до 14 років обох груп спостереження, встановлено, що показники клітинного та гуморального імунітету зазвичай були або у межах норми, або навіть частіше перевищували норму. Тільки у 67/2160 (3,1 %) дітей було виявлено незначну клітинну імунну недостатність, а у 7/2160 (0,3 %) дітей — селективну гіпогаммаглобулінемію IgA. Лікування всіх 3547 ДЧХ обох груп спостереження проводили з використанням бактеріальних автовакцин, виготовлених з ізольованих при бактеріологічному обстеженні штамів. -Дітей, що пройшли лікування, наслідки якого можна вважати встановленими і не пов’язаними із супутнім прийомом антибактеріальних препаратів, було 3159/3547 або 89,1 %. Загалом 3093/3159, або 97,9 % дітей, що часто хворіли, повністю одужали упродовж 6–24 місяців від початку лікування бактеріальними автовакцинами без використання антибіотиків. Висновки. Клінічний образ дитини, що часто хворіє, наразі є збірним і складається з симптомів рекурентних респіраторних захворювань або повторних гострих респіраторних вірусних інфекцій, рецидивуючих гнійно-запальних захворювань носа, глотки, рота, вух, очей та бронхолегеневої системи, а також клінічних проявів синдрому хронічної бактеріальної інтоксикації, що розвинувся на тлі нефродисбактеріозу. Етіологічний і патогенетичний діагноз підтверджують результати бактеріологічного та токсикологічного обстеження. Стандартне лікування ДЧХ з використанням антибіотиків не є ефективним. Позитивний клінічний ефект вдається досягнути у 97,9 % дітей з повним одужанням після використання бактеріальних автовакцин, виготовлених з ізольованих при бактеріологічному обстеженні штамів.

Expanding the phenotype, genotype and biochemical knowledge of ALG3-CDG.

Congenital disorders of glycosylation (CDGs) are a continuously expanding group of monogenic disorders of glycoprotein and glycolipid biosynthesis that cause multisystem diseases. Individuals with ALG3-CDG frequently exhibit severe neurological involvement (epilepsy, microcephaly, and hypotonia), ocular anomalies, dysmorphic features, skeletal anomalies, and feeding difficulties. We present 10 unreported individuals diagnosed with ALG3-CDG based on molecular and biochemical testing with 11 novel variants in ALG3, bringing the total to 40 reported individuals. In addition to the typical multisystem disease seen in ALG3-CDG, we expand the symptomatology of ALG3-CDG to now include endocrine abnormalities, neural tube defects, mild aortic root dilatation, immunodeficiency, and renal anomalies. N-glycan analyses of these individuals showed combined deficiencies of hybrid glycans and glycan extension beyond Man5 GlcNAc2 consistent with their truncated lipid-linked precursor oligosaccharides. This spectrum of N-glycan changes is unique to ALG3-CDG. These expanded features of ALG3-CDG facilitate diagnosis and suggest that optimal management should include baseline endocrine, renal, cardiac, and immunological evaluation at the time of diagnosis and with ongoing monitoring.

Serum vitamin D receptor and High Mobility Group Box-1 (HMGB1) levels in HIV-infected patients with different immunodeficiency status: A cross-sectional study

BackgroundHIV-AIDS patients typically have hypovitaminosis D. Vitamin D is a key mediator in inflammatory and infectious diseases, which VDR mediates its biological effect. High-mobility group box 1 protein (HMGB1) modulates HIV-1 replication in vitro. Vitamin D played a role in inhibiting HMGB1 secretion in the animal study. ObjectivesThis study aimed to examine differences and correlation of vitamin D receptor and HMGB1 protein levels in HIV patients with mild and severe immunodeficiency and healthy control participants. MethodsThis study using a cross-sectional design conducted at Volunteer Counseling and Testing (VCT) Clinic in Mataram, West Nusa Tenggara, Indonesia, from January to June 2020. Three groups of study participants were classified as HIV patients with severe immune deficiency (SID), HIV patients with mild immune deficiency (MID), and healthy controls (HC). ResultsMean level of vitamin D receptor in SID HIV group was 25.89 ± 3.95 ng/ml, lower than those in MID-HIV group; 33.72 ± 1.69 ng/ml and in HC group; 50.65 ± 3.64 ng/ml. Mean levels of HMGB1 protein in the SID HIV group were 3119.81 ± 292.38 pg/ml higher than those in the MID HIV group 1553.55 ± 231.08 pg/ml and HC 680.82 ± 365.51 pg/ml. There was a significant and strong negative correlation (r = −0.932) between vitamin D receptor and HMGB1 levels (p < 0.01). ConclusionsStrong negative correlation between VDR and HMGB1 in different immunodeficiency statuses suggesting an important role of vitamin D in inflammation control in HIV infection. However, it needs to be confirmed in a further prospective study.

Immunophenotyping of B-Cell AND T-CELL ABNORMALITIES IN PID USING EUROFLOW-BASED PANELS

Background: Predominantly antibody deficiency (PAD) is characterised by severe and recurrent bacterial infections, and up to 68% of patients develop non-infectious complications (NIC) including autoimmunity. Because the aetiology of NIC is unknown, we aimed to identify immune cell markers that associate with NIC in PAD patients. Methods: We developed an 11-colour flowcytometry panel and performed in-depth analysis of B- and T-cells in 53 adult PAD patients and 59 age-matched controls. Results: The patients were not genetically defined, and 30 (57%) had one or more NIC, 24 patients had reduced B-cell and 17 reduced T-cell numbers. Both PAD-NIC and PAD+NIC groups had significantly reduced Ig class-switched memory B cells, and naive CD4 and CD8 T-cell numbers. Naive and IgM memory B cells, Treg, Th17, and Tfh17 cells were specifically reduced in the PAD+NIC group. CD21lo B-cell and Tfh cells were increased in frequencies, but not in absolute numbers in PAD+NIC. Conclusion: The increased CD21lo B-cell and Tfh-cell frequencies are the indirect result of reduced naive B-cell and T-cell numbers. Hence, absolute cell counts are critical for correct interpretation of immunophenotyping of immunodeficiencies. The defects in naive B- and T-cell numbers suggest a mild combined immunodeficiency in PAD patients with NIC.

Advances in the diagnosis and management of pulmonary aspergillosis.

Aspergillus is a mould that is ubiquitous in nature and may lead to a variety of infectious and allergic diseases depending on the host's immune status or pulmonary structure. Invasive pulmonaryaspergillosisoccurs primarily in patients with severe immunodeficiency. The significance of this infection has dramatically increased with growing numbers of patients with impaired immune state associated with the management of malignancy, organ transplantation, autoimmune and inflammatory conditions; critically ill patients appear to be at an increased risk as well. The introduction of new noninvasive tests, combined with more effective and better-tolerated antifungal agents, has resulted in lower mortality rates associated with this infection. Chronic pulmonary aspergillosis is a locally invasive disease described in patients with chronic lung disease or mild immunodeficiency. Recently, the European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases provided a more robust sub-classification of this entity that allows for a straightforward approach to diagnosis and management. Allergic bronchopulmonaryaspergillosis, a hypersensitivity reaction to Aspergillus antigens, is generally seen in patients with atopy, asthma or cystic fibrosis. This review provides an update on the evolving epidemiology and risk factors of the major manifestations of Aspergillus lung disease and the clinical manifestations that should prompt the clinician to consider these conditions. It also details the role of noninvasive tests in the diagnosis of Aspergillus related lung diseases and advances in the management of these disorders.

Predominantly Antibody-Deficient Patients With Non-infectious Complications Have Reduced Naive B, Treg, Th17, and Tfh17 Cells.

Background: Patients with predominantly antibody deficiency (PAD) suffer from severe and recurrent infections that require lifelong immunoglobulin replacement and prophylactic antibiotic treatment. Disease incidence is estimated to be 1:25,000 worldwide, and up to 68% of patients develop non-infectious complications (NIC) including autoimmunity, which are difficult to treat, causing high morbidity, and early mortality. Currently, the etiology of NIC is unknown, and there are no diagnostic and prognostic markers to identify patients at risk.Objectives: To identify immune cell markers that associate with NIC in PAD patients.Methods: We developed a standardized 11-color flow cytometry panel that was utilized for in-depth analysis of B and T cells in 62 adult PAD patients and 59 age-matched controls.Results: Nine males had mutations in Bruton's tyrosine kinase (BTK) and were defined as having X-linked agammaglobulinemia. The remaining 53 patients were not genetically defined and were clinically diagnosed with agammaglobulinemia (n = 1), common variable immunodeficiency (CVID) (n = 32), hypogammaglobulinemia (n = 13), IgG subclass deficiency (n = 1), and specific polysaccharide antibody deficiency (n = 6). Of the 53, 30 (57%) had one or more NICs, 24 patients had reduced B-cell numbers, and 17 had reduced T-cell numbers. Both PAD–NIC and PAD+NIC groups had significantly reduced Ig class-switched memory B cells and naive CD4 and CD8 T-cell numbers. Naive and IgM memory B cells, Treg, Th17, and Tfh17 cells were specifically reduced in the PAD+NIC group. CD21lo B cells and Tfh cells were increased in frequencies, but not in absolute numbers in PAD+NIC.Conclusion: The previously reported increased frequencies of CD21lo B cells and Tfh cells are the indirect result of reduced naive B-cell and T-cell numbers. Hence, correct interpretation of immunophenotyping of immunodeficiencies is critically dependent on absolute cell counts. Finally, the defects in naive B- and T-cell numbers suggest a mild combined immunodeficiency in PAD patients with NIC. Together with the reductions in Th17, Treg, and Tfh17 numbers, these key differences could be utilized as biomarkers to support definitive diagnosis and to predict for disease progression.

The same mutation in a family with adenosine deaminase 2 deficiency

The deficiency of adenosine deaminase 2 (DADA2) has recently been defined as a monogenetic autosomal recessive autoinflammatory disease. DADA2 is mainly characterized by high fever, livedo racemose, early-onset stroke, mild immunodeficiency and clinically polyarteritis nodosa (PAN)-like symptoms. Mutations in CECR1 (cat eye syndrome chromosome region, candidate 1) are responsible for DADA2. Livedoid racemose, lacunar infarct due to involvement in small vessel of the central nervous system, peripheral neuropathy, digital ulcers and loss of fingers are predominantly seen in the disease which could progress to end-stage organ failure and death in some patients. A wide spectrum of severity in phenotype as well as in the age of onset has been reported in the literature. This phenotypic variability is also found in our clinical practice even in patients with the same mutation. Here, we present a family diagnosed with DADA2, with the previously reported p.Gly47Arg mutation in CECR1.

The Standardized Pediatric Expedited Encounters for ART Drugs Initiative (SPEEDI): description and evaluation of an innovative pediatric, adolescent, and young adult antiretroviral service delivery model in Tanzania

BackgroundAs countries scale up antiretroviral therapy (ART) for children, innovative strategies to deliver quality services to children are needed. Differentiated ART delivery models have been successful in adults, but no such program has been described in children. We describe the Standardized Pediatric Expedited Encounters for ART Drugs Initiative (SPEEDI).MethodsDescriptive analysis of patients eligible for SPEEDI was done via retrospective review of children, adolescents, and young adults on ART at the Baylor Centre of Excellence (COE) in Mbeya, Tanzania between January 2013 and December 2015. Eligibility for SPEEDI visits included the following: stable children, adolescents, and young adults on ART for approximately 3 months or longer, no medical or social complications, good adherence to ART, and presence of reliable caregiver. During a SPEEDI visit, patients were fast tracked in triage to collect medications directly without physically seeing a clinician. SPEEDI patients came to clinic every two months, and alternated SPEEDI visits with standard visits. Baseline characteristics, mortality, and lost-to-follow up rates of SPEEDI patients were analyzed.ResultsOne thousand one hundred sixty-four patients utilized SPEEDI, totaling 3493 SPEEDI visits. SPEEDI reached 51.3% (1164/2269) of pediatric ART patients, accounting for 7.7% (3493/44489) of total patient encounters. SPEEDI patients were 52% (605/1164) female, median age of 11.7 years (range 1.2–25.5 yr), median time on ART of 21 months (range 4–130 months) and 83.5% (964/1155) categorized as no or mild HIV-associated immunodeficiency. SPEEDI patients had good outcomes (98.8%), low LTFU (0.1%) and low mortality rates (0.61 deaths per 100 patient-years).ConclusionSPEEDI was an effective model for delivering ART to children, adolescents, and young adults in our setting, leading to good clinical outcomes, low mortality, and low LTFU. The SPEEDI program safely and effectively expedited and spaced out ART visits for children, adolescents, and young adults, and can serve as an adaptable ART delivery model for other resource limited settings.

Investigation of Virulence Factors by "Omics" Approaches

Aspergillus fumigatus is the predominant fungal pathogen responsible for life-threatening systemic infections in humans. Recently developed high-throughput whole genome sequencing (WGS) and RNA-Seq technologies have proven to be powerful tools for systematically investigating pathogenic organisms. In this review, we present new virulence factors obtained through our "omics" researches on A. fumigatus. We first sequenced genomes of A. fumigatus stains isolated from one infected patient at different time points, and made an important finding that although the genome (microsatellites) type of the infected strain remained unchanged, the strain exhibited several genetic changes, including acquiring therapeutic drug resistance, during patient treatment for 1.5 years. Of the various presentations of aspergillosis, pulmonary aspergilloma (PA) is one of the most common forms of A. fumigatus infection, where fungus balls are composed of fungal hyphae, inflammatory cells, fibrin, mucus, and tissue debris. Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis (CNPA), also known as semi-invasive or invasive aspergillosis, is locally invasive and predominantly seen in patients with mild immunodeficiency or with a chronic lung disease. We compared genomes of strains individually isolated from eight PA and eight CNPA patients in Japan, and found that the PA and CNPA strains show indiscernible genetic and ancestral backgrounds as far as genomic SNPs of the strains are concerned. The main route of infections caused by A. fumigatus is via inhalation of conidia. Inhaled conidia rapidly adhere to pulmonary epithelial cells. Nevertheless, little is known of the molecular mechanism of adherence in A. fumigatus resting conidia. We assumed corresponding adhesion molecules were highly expressed in high-adhesion conidia during conidia maturation, and exhaustively searched adhesion molecules by comparing gene expression levels in high- and low-adherence strains using the RNA-Seq technique. We found several factors involved in conidial adhesion and suggest that composite actions of these molecules have roles in conidial adhesion to human pulmonary epithelial cells.