TKI Resistance for T790M Mutation

Abstract

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）的口服活性小分子抑制剂的开发为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）提供了新的治疗方案。EGFR基因发生激活突变的患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）治疗敏感，该疗法使大量患者临床获益。第一代可逆型ATP-竞争型EGFR-TKIs，吉非替尼和厄洛替尼作为一线、二线或维持疗法具有疗效。尽管这些药物具有初始疗效，但大多数患者在1年内会产生抗药性，50%-60%的患者都与T790M管家基因出现突变有关。新近的不可逆型EGFR-TKIs-阿法替尼和dacomitinib可共价结合并抑制多个ErbB家族的受体（EGFR、HER2和HER4）。人们主要评价这些药物作为一线治疗的意义，以及在对第一代EGFR-TKIs产生获得性抗药性情况下的意义。阿法替尼是获批的第一种ErbB家族阻断剂，用于治疗带有EGFR激活突变的NSCLC患者；dacomitinib正处在临床开发的后期阶段。特异性靶向T790M抗药性突变的EGFR抑制剂（AZD9291、CO-1686、HM61713）正处在早期开发阶段。正如本文中的讨论，EGFR-TKIs靶向的激酶范围不同，它们结合EGFR受体的可逆性和药物相互作用的潜能也不同。对于临床医生来说，这些差异对经多种药物治疗的NSCLC患者具有意义，从创新型抗癌药物联合治疗策略的角度看，这些差异也极具意义。