Synthesis of Polysubstituted Tetrahydropyrans by Stereoselective Hydroalkoxylation of Silyl Alkenols: En Route to Tetrahydropyranyl Marine Analogues.

Carlos Díez-Poza,Asunción Barbero,Patricia Val,Francisco Pulido

doi:10.3390/md16110421

Abstract

Tetrahydropyrans are abundantly found in marine natural products. The interesting biological properties of these compounds and their analogues make necessary the development of convenient procedures for their synthesis. In this paper, an atom economy access to tetrahydropyrans by intramolecular acid-mediated cyclization of silylated alkenols is described. p-TsOH has shown to be an efficient reagent to yield highly substituted tetrahydropyrans. Moreover, excellent diastereoselectivities are obtained both for unsubstituted and alkylsubstituted vinylsilyl alcohols. The methodology herein developed may potentially be applied to the synthesis of marine drugs derivatives.

Highlights

IntroductionTeettrraahhyyddrrooppyyrraanns aree intereessttiinngg building blocks present in a great number of bioactive marine natural pprroodduuccttss..SSoommeerreepprreesseenntatatitviveeexeaxmampplelsesinicnlculduede2,2,52-,5tr-itsruisbusbtisttuituedtetdettreathrayhdyrodproypraynrsansus cshucahs masamlynalgyonlgidoelid[1e],[a1n],tiabniotitbicioctoiclleccotleldecftreodmfrtohme litphied leixptirdacetxotrfaccytaonfobcyacatneoribaaLctyenrgiabyLaymngabjuysacumlaajwushciuclha swhhoiwchs aschtiovwitys aagcatiinvsityM.aSgmaiengsmt atMis.anSdmSegtrmepattoiscocacnuds pySotgrepnteosc, oocrcu2,s5-dpyisougbensteist,utoerd t2e,t5r-adhiysdurbosptiyturatends steutcrhahaysdrhroopyarloaincsascuidcshAasarnhdopBa, wlohicicahcihdasvAe baenednBis,owlahtiecdhfhroamvetbheeemn aisroinlaetsepdofnrogme Rthhoepmaloaeriidnees sp.oanngde sRhhoowpaplooetidenest sinphainbditoshryowactpivoitteynatginaihnisbtitohreyeamcbtirvyiotyniacgdaeinvsetlothpemeemntboryf othneicstdaervfieshloApmsteernintaopfetchteinsitfearrafi[s2h] (AFsigteurirnea1p).ecTthineifienrtae[r2e]st(iFniggubrioel1o)g.iTcahlepirnotpereerstiteins gofbtihoelosegisccaalfpforlodpsetrotgieesthoefrthweisteh stchaefifroslcdasrctoegaevtahielarbwilithy hthaesirpsrcoamrcpeteadvasicliaebnitlitsytshtaosdpervoemloppteadpspcrioeancthisets tfordtehveeilrospynapthpersoias.chMeosrfeoorvthere,itrostyanl tshyenstihs.eMsisohreaosvtehre, atodtvaal nsytangteheosfisenhaabsltihnegatdhevaintraogdeuocftieonnabolfinstgruthcteuirnatlroaldteurcattioionnosfinstrthuectmuroalleaclutleerafotirotnhseinprtehpeamraotlieocnuolef afonratlohgeupersepwairtahtipoonteonftaianlabloiogluoegsicwalitphroppoetertnietisa.l biological properties
The reaction leading to polysubstituted tetrahydropyrans is highly stereoselective when R4 is either H or alkyl group
Further transformation of the silylated tetrahydropyrans obtained into the corresponding hydroxymethyl tetrahydropyrans opens an attractive route for the synthesis of marine drugs analogues

Summary

Introduction

Teettrraahhyyddrrooppyyrraanns aree intereessttiinngg building blocks present in a great number of bioactive marine natural pprroodduuccttss..SSoommeerreepprreesseenntatatitviveeexeaxmampplelsesinicnlculduede2,2,52-,5tr-itsruisbusbtisttuituedtetdettreathrayhdyrodproypraynrsansus cshucahs masamlynalgyonlgidoelid[1e],[a1n],tiabniotitbicioctoiclleccotleldecftreodmfrtohme litphied leixptirdacetxotrfaccytaonfobcyacatneoribaaLctyenrgiabyLaymngabjuysacumlaajwushciuclha swhhoiwchs aschtiovwitys aagcatiinvsityM.aSgmaiengsmt atMis.anSdmSegtrmepattoiscocacnuds pySotgrepnteosc, oocrcu2,s5-dpyisougbensteist,utoerd t2e,t5r-adhiysdurbosptiyturatends steutcrhahaysdrhroopyarloaincsascuidcshAasarnhdopBa, wlohicicahcihdasvAe baenednBis,owlahtiecdhfhroamvetbheeemn aisroinlaetsepdofnrogme Rthhoepmaloaeriidnees sp.oanngde sRhhoowpaplooetidenest sinphainbditoshryowactpivoitteynatginaihnisbtitohreyeamcbtirvyiotyniacgdaeinvsetlothpemeemntboryf othneicstdaervfieshloApmsteernintaopfetchteinsitfearrafi[s2h] (AFsigteurirnea1p).ecTthineifienrtae[r2e]st(iFniggubrioel1o)g.iTcahlepirnotpereerstiteins gofbtihoelosegisccaalfpforlodpsetrotgieesthoefrthweisteh stchaefifroslcdasrctoegaevtahielarbwilithy hthaesirpsrcoamrcpeteadvasicliaebnitlitsytshtaosdpervoemloppteadpspcrioeancthisets tfordtehveeilrospynapthpersoias.chMeosrfeoorvthere,itrostyanl tshyenstihs.eMsisohreaosvtehre, atodtvaal nsytangteheosfisenhaabsltihnegatdhevaintraogdeuocftieonnabolfinstgruthcteuirnatlroaldteurcattioionnosfinstrthuectmuroalleaclutleerafotirotnhseinprtehpeamraotlieocnuolef afonratlohgeupersepwairtahtipoonteonftaianlabloiogluoegsicwalitphroppoetertnietisa.l biological properties. TThhee ssyynntthheessiiss ooff tthheessee mmaarriinnee pprroodduuccttss aanndd aannaalloogguueess rreeqquuiirreess aann eeffffeeccttiivvee pprroocceedduurree ffoorr tthhee sstteerreeoosseelleeccttiivvee ccoonnssttrruuccttiioonnooffththeetetetrtarahhyyddroroppyyrarnanrirnign.gD. OoHwwoeewvveevrr,,erff,eefwwewnnunumummbbeebrreroooff faaapppppprrroooaaaccchhheeesss hhhaaavvveee bbeeeenn ddeessccrriibbeedd oonn tthhee iinnttrraammoolleeccuullaarr ttrraappppiinngg ooff aann aallkkeennee bbyy aann ooxxyyggeennaatteedd nnuucclleeoopphhiillee iinn tthhee pprreesseennccee ooff aann aapppprroopprriiaattee BBrrøønnsstteedd [[55––77]] oorr LLeewwiiss aacciidd [[88––1100]]. Moorroeerooevvoeevrre,, raa, ssasffaafrraraaassswwweeekkknnnooowww,,, mmmooosssttt ooff tthhee ddeessccrriibbeedd mmeetthhooddss aarree ffooccuusseedd oonn tthhee rreeggiioosseelleeccttiivvee ffoorrmmaattiioonn ooff tteettrraahhyyddrrooppyyrraannss wwiitthh nnoo mmoorree tthhaann ooonnneeessstteteerrreeeooogggeeennniicciccceecnnenttrrteer..eHH. TToowwaarrddss tthhee ssyynntthheessiiss ooff nnaattuurraall ccaappaarrrraappii oooxxxiiidddeee. IInn aannootthheerr eexxaammppllee NNiiccoollaaoouu [[1144]] hhaass rreeppoorrtteedd tthhee ffoorrmmaattiioonn ooff tthhee ccaaggee--lliikkee ssttrruuccttuurree ooff nnaattuurraall ppllaatteennssiimmyycciinn bbyy tthhee aaccciiiddd cccaaatttaaalllyyyssseeeddd cccyyycccllliiizzzaaatttiiiooonnn ooofff ttthhheee cccooorrrrrreeessspppooonnndddiiinnngggaaalllkkkeeennnooolll(((SSSccchhheeemmmeee222))). LLLaaattteeelllyyy,,, HHHooosssooommmiii [[[222000,,,222111]]] aaannnddd ooouuurrr gggrrrooouuuppp [[[222222,,,222333]]] hhhaaavvveee rrreeepppooorrrttteeeddd aaannn eeeffffiffiiccciiieeennnttt sssyyynnnttthhheeesssiiisss ooofff ttteeetttrrraaahhhyyydddrrrooofffuuurrraaannnsss bbbyyy iiinnntttrrraaammmooollleeecccuuulllaaarrrhhhyyydddrorrooalaakllkokxooyxxlyyalltaaitotiinoonnrearrecetaaiccottniiooonnf vooiffnyvvliionnryyall llooyrrlsaailllallynyllesssii.llaaInnneetshs..isIIpnnatpthheiirss, wppeaappreeeprr,,orwwt teeherreeeppxotoerrnttstitohhnee eoexxf ttteehnnisssiiwoonnorookffttothhtiihssewwsotoerrrkkeottsooelttehhceetisvstteeerrseeyoonssteehlleeesccittsiivvoeef pssyyonlnyttshhueebssisisstitoouffteppdoolltyyesstruuabbhssyttiidtturuottepeddyrttaeenttrsraabhhyyytddhrreooppacyyirrdaa-nnmssebbdyyiattthehdee acaycciicddli--zmmateeiddoiinaattoeefddacccytyiccvllaiizzteaadttiioovnninooyfflsaaicclyttiilvvaaalttceeoddhvvoiilnns.yyllssiillyyll aallccoohhoollss.. Entry EntryAcid 1 Acid 1TemperTaetumrpee(r°aCt)ure (◦CS) olvenStolventRatio R2aa/t3ioa 22a/3a 2 PrPordoudcutc,tY, Yieiledld

ZSniOC2l2 TiCl4

H R4 HH HH

Materials and Methods

3.13. Procedure for the Fleming-Tamao Oxidation of Silyl Tetrahydropyran 2d

Conclusions