Stereoselective Synthesis of Tropanes via a 6π-Electrocyclic Ring-Opening/ Huisgen [3+2]-Cycloaddition Cascade of Monocyclopropanated Heterocycles.

Carina M Sonnleitner,Saerom Park,Robert Eckl,Thomas Ertl,Oliver Reiser

doi:10.1002/anie.202006030

Carina M Sonnleitner, Saerom Park + Show 3 more

Open Access

https://doi.org/10.1002/anie.202006030

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Abstract

The synthesis of tropanes via a microwave‐assisted, stereoselective 6π‐electrocyclic ring‐opening/ Huisgen [3+2]‐cycloaddition cascade of cyclopropanated pyrrole and furan derivatives with electron‐deficient dipolarophiles is demonstrated. Starting from furans or pyrroles, 8‐aza‐ and 8‐oxabicyclo[3.2.1]octanes are accessible in two steps in dia‐ and enantioselective pure form, being versatile building blocks for the synthesis of pharmaceutically relevant targets, especially for new cocaine analogues bearing various substituents at the C‐6/C‐7 positions of the tropane ring system. Moreover, the 2‐azabicyclo[2.2.2]octane core (isoquinuclidines), being prominently represented in many natural and pharmaceutical products, is accessible via this approach.

Highlights

[3.2.1]octan-Grundgerüst auszeichnen, dienen aufgrund ihrer einzigartigen biologischen Aktivität als Schlüsselmotive im Wirkstoffdesign.[1]
Nennenswerte Reaktionsgeschwindigkeiten wurden jedoch ausschließlich bei Temperaturen über 100 8C beobachtet (Tabelle 1, Eintrag 1), wodurch bei konventioneller Erhitzung auf 150 8C für 24 Stunden das Cycloaddukt 7 a als einziges exo-Diastereomer in 70 % Ausbeute gebildet wurde (Tabelle 1, Eintrag 2)
Dass die Huisgen [3+2]-Cycloaddition eine der wichtigsten synthetischen Transformationen für den Aufbau von Heterocyclen in unserer Zeit ist

Summary

Introduction

[3.2.1]octan-Grundgerüst auszeichnen, dienen aufgrund ihrer einzigartigen biologischen Aktivität als Schlüsselmotive im Wirkstoffdesign.[1]. Das Abfangen von 6 mit Dipolarophilen in einer Huisgen [3+2]-Cycloaddition[18] würde dann den direkten Zugang zu 8-Azabicyclo[3.2.1]octanen 7 und 8-Oxabicyclo[3.2.1]octanen 8 ermçglichen (Schema 1 a). Cyclopropan 4 a und Acetylendicarbonsäuredimethylester (DMAD) wurden verwendet, um nach geeigneten Reaktionsbedingungen der postulierten 6p-elektrocyclischen Ringçffnung-/ [3+2]-Cycloadditionskaskade zu suchen, die sich unter thermischen Bedingungen tatsächlich als mçglich erwies (Tabelle 1).

Results

Conclusion