Abstract
In spite of achievements in the sphere of highly effective drugs creation for treating cardiovascular diseases the problem is still urgent since mortality is high because of these diseases, and it takes the 2-nd – 3-d place among the population of industrially developed countries. In the Research and Production Association “Pharmatron” a new approach concerning creation of new effective anti-anginal drugs has been developed; it is a chemical modification of position 1 and 4 of 1,2,4-triazole molecule by introduction of the structural fragments of the most active medicines and structures imitating sites of adrenergic receptors. Bromides of 1-(alkyl) carboxyalkyl-4-ylideneamino-1,2,4-triazole have been synthesized at the Pharmaceutical Chemistry department of Zaporizhzhia State Medical University under the supervision of professor I.A.Mazur. The cardioprotective activity of 12 compounds – derivatives of 1-carboxyalkyl-4-ylideneamino-1,2,4-triazole bromides and 1-alkyl-4-ylidenamino-1,2,4-triazole bromides has been investigated. The experiments were conducted in 510 white outbred male rats weighing 120-130 g from the mouse bank of the Institute of Pharmacology and Toxicology of the AMS of Ukraine. Determination of acute toxicity of the compounds investigated was conducted according to Kerber method. It has been found that LD50 of these compounds when introduced intraabdominally to rats is within 29.5-295 mg/kg. It allows to refer the compounds under research to the III and IV classes of toxicity (moderate or low toxic). The model of acute myocardial infarction in rats was used for studying the cardioprotective activity of the compounds, the infarction was modeled by staged introduction of isadrin and pituitrin. It has been found that intraabdominal introduction of 8 compounds of 12 ones in the dose of 1/100 LD50 to rats with myocardial infarction leads to decrease of hyperenzymemia of cardiospecific isoenzymes of creatine phosphokinase (MB CPK) and lactate dehydrogenase (LDH-1), which play the role of biochemical markers of the myocardium damage, and decrease of electrophysiological marker ΣΔST during electrocardiography. The structural fragments of the molecule, which play a determinative role in manifestation of the cardioprotective effect of such series as β-phenylethyl, carboxy propyl, octyl in position 1 and the presence of amino- and n-methoxybensilidenamino-groups in position 4, have been revealed. It has been determined that compound MT significantly exceeds the therapeutical efficacy of metoprolol by decrease of MB CPK and LDH-1 activity in the blood serum of rats with myocardial infarction, as well as decrease of ECG ST amplitude.
Highlights
SEARCH OF SUBSTANCES WITH THE CARDIOPROTECTIVE ACTIVITY IN THE SERIES OF DERIVATIVES OF HALOGENIDES 1-ALKYL- AND CARBOXYALKYL-4-YLIDENEAMINO-1,2,4-TRIAZOLE
In the Research and Production Association “Pharmatron” a new approach concerning creation of new effective anti-anginal drugs has been developed; it is a chemical modification of position 1 and 4 of 1,2,4-triazole molecule by introduction of the structural fragments of the most active medicines and structures imitating sites of adrenergic receptors
It has been found that LD50 of these compounds when introduced intraabdominally to rats is within 29.5-295 mg/kg
Summary
На кафедрі фармацевтичної хімії під керівництвом професора І.А.Мазура проводяться систематичні дослідження з пошуку біологічно активних сполук серед N- і S-заміщених 1,2,4триазолу і по створенню на їх основі лікарських препаратів. Тривалість карантину (акліматизаційного періоду) для всіх тварин становила 14 днів. Що не відповідають критеріям, були виключені з дослідження протягом карантину. Для встановлення середньосмертельної дози (ЛД50) досліджуваної сполуки її вводили внутрішньоочеревинно у вигляді водного розчину одноразово 5 групам лабораторних тварин (безпородні білі щури) по 6 особин у кожній (усього 360 щурів). Дослідження кардіопротективної активності сполук проводили на моделі гострого інфаркту міокарда у щурів, який моделювали поетапним введенням ізадрину і пітуїтрину за схемою: пітуїтрин – 0,5 ОД/кг – внутрішньоочеревинно, через 20 хв – ізадрин 100 мг/кг підшкірно, через 6 годин ін’єкція ізадрину повторювалася, і через 24 години вводилися обидва агенти в тих же дозах [11]. Кардіопротективну активність досліджуваних сполук оцінювали за зниженням сегмента ST на ЕКГ, зниженням біохімічних маркерів ішемічного ушкодження міокарда – активності кардіоспецифічного ізоензиму креатинінфосфокінази (МВ-КФК) і лактатдегідрогенази (ЛДГ-1). Для всіх видів аналізу статистично значущими вважали відмінності при р
Talk to us
Join us for a 30 min session where you can share your feedback and ask us any queries you have