Search for Novel Hereditary Ovarian Cancer Susceptibility Genes through Whole Exome Sequencing of Responders to Platinum-Based Therapy

Abstract

Введение. Данные клинических наблюдений свидетельствуют, что опухоли яичника и некоторые другие разновидности карцином демонстрируют выраженный ответ на производные платины или схожие препараты, если у пациентки есть наследственные мутации BRCA1/2 или других генов ДНК-репарации. Изучение BRCA1/2-негативных раков яичника (РЯ), которые продемонстрировали хороший ответ на платиносодержащую терапию, представляется перспективным подходом к поиску новых генов наследственного рака. Цель. Поиск новых генетических детерминант РЯ в коллекции случаев, сформированной на основе сведений о клинической эффективности первичного лечения. Материалы и методы. Образцы ДНК 123 пациенток с продолжительной клинической ремиссией были подвергнуты трехэтапному анализу: 1) тестирование распространенных мутаций BRCA1/2; 2) таргетное секвенирование генов, ассоциированных с наследственными раками (ATM, BLM, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, MLH1, MRE11A, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, NF1, NF2, PALB2, PMS2, POLD1, POLE, PTCH1, PTEN, RAD51C, RAD51D, RB1, TP53, TSC1, TSC2, WRN) 3) полноэкзомное секвенирование. Результаты. В группе 123 РЯ был обнаружен 41 (33 %) случай носительства мутаций BRCA1/2 и семь случаев носительства патогенных вариантов ATM, BLM, NBN (n = 3), PALB2 и RAD51D. По результатам полноэкзомного анализа отобрано 12 генов, в которых были обнаружены инактивирующие варианты и продукты которых вовлечены в различные аспекты канцерогенеза: AEN, ATF5, BRIP1, CEBPA, FANCM, GREB1, GRWD1, P4HTM, POLA2, RAD50, RAD54B, STK36. У пациенток, носительниц инактивирующих вариантов в генах ATF5 и P4HTM, в опухоли наблюдалась потеря гетерозиготности в локусе соответствующего гена. Исследование дополнительной когорты последовательных диагностических РЯ (n = 107) позволило идентифицировать еще три инактивирующих варианта в отобранных генах-кандидатах — ATF5, BRIP1 и FANCM. Заключение. Пациенты c хорошим ответом на платиносодержащую терапию представляют собой перспективную категорию для поиска новых генов, ассоциированных с наследственным РЯ.