Proteasomal diseases are a new branch of autoinflammatory pathology

Е С Федоров

doi:10.14412/1996-7012-2013-2437

Abstract

The paper deals with a new autoinflammatory disease entity that is proteasomal diseases. The latter include three nosological entities: Nakajo–Nishimura syndrome (NNS), Japanese autoinflammatory syndrome with lipodystrophy; chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature (CANDLE syndrome); joint contractures, muscular atrophy, microcytic anemia, and panniculitisinduced lipodystrophy (JMP syndrome). All the three conditions are caused by mutations in one PSMB8 gene encoding the immunoproteasome subunit β5i. Unlike other autoinflammatory syndromes that are mainly IL-1-dependent, the leading component of the pathogenesis of these diseases is IL-6/γ−interferonі system hyperactivation. These diseases are characterized by childhoodonset, retarded physical development, different skin and muscular lesions, lipodystrophy, joint contractures, and hypochromic anemia, as well as elevated levels of acutephase markers; autoimmune disorders may joint in time.

Highlights

The paper deals with a new autoinflammatory disease entity that is proteasomal diseases
All the three conditions are caused by mutations in one PSMB8 gene encoding the immunoproteasome subunit β5i
Unlike other autoinflammatory syndromes that are mainly IL-1-dependent, the leading component of the pathogenesis of these diseases is IL-6/γ−interferonі system hyperactivation. These diseases are characterized by childhoodonset, retarded physical development, different skin and muscular lesions, lipodystrophy, joint contractures, and hypochromic anemia, as well as elevated levels of acutephase markers; autoimmune disorders may joint in time

Summary

Короткие пептидные фрагменты

Позже эти исследователи у больных с указанными синдромами также обнаβ (α7, β7, β7, α7). Несколько иной цитокиновый паттерн выявлен у пациентов с JMP- и CANDLE-синдромами, у которых отмечены наиболее значительное повышение экспрессии IP-10, а также возрастание уровня MCP1, RANTES (CCL5), ИЛ6 и растворимых антагонистов рецептора для ИЛ1(ИЛ1ра). На это указывает следующее: назначение ингибитора ИЛ6 тоцилизумаба (ТЦЗ) этим пациентам, прекращая атаки воспаления, не предотвращает липодистрофию; по экспериментальным данным, малые интерферирующие РНК к PSMB8, которые «выключают» функцию этого гена, подавляют дифференциацию преадипоцитов в культуре клеток, а при подкожном введении мышам вызывают очаговую липодистрофию. В то же время описаны несколько пациентов, у которых соответствующий фенотип (синдром CANDLE) развился при наличии мутации в гетерозиготном состоянии [17], что, впрочем, не исключение для заболеваний с аутосомно-рецессивным путем передачи. Обращает на себя внимание то, что у многих пациентов с NNS (70%) в анамнезе есть указание на кровнородственные браки родителей; в Европе пациенты с синдромами JMP и CANDLE являются выходцами из маленьких деревень, где также возможны родственные браки. Выявлены выраженная редукция подкожного жира и увеличение количества жира вокруг внутренних органов без значимых структурных нарушений в адипоцитах [7, 22]

Клиническая картина NNS

Судорожный синдром

Заболевания со смешанным механизмом развития

Findings

Аутоиммунные болезни