Abstract
Background and ObjectivesIn a previous genome‐wide screening, we identified hypermethylated CpG islands around glutamate decarboxylase 1 (GAD1) in lung adenocarcinoma (LADC). In this study, we aimed to investigate the methylation and expression status of GAD1 and its prognostic value in patients with LADC.Methods GAD1 methylation and mRNA expression status were analyzed using 33 tumorous and paired non‐tumorous LADC samples and publicly available datasets. The prognostic value of GAD1 overexpression was investigated using publicly available datasets of mRNA levels and 162 cases of LADC by immunohistochemistry.ResultsThe methylation and mRNA expression levels of GAD1, each having a positive correlation, were significantly higher in LADC tumors than in paired non‐tumorous tissues. LADC patients with higher GAD1 mRNA expression showed significantly poorer prognosis for overall survival in publicly available datasets. Higher immunoreactivity of GAD1 was significantly associated with the pathological stage, pleural invasion, lymph vessel invasion, and poorer prognosis for cancer‐specific and disease‐free survival. Multivariate analysis revealed that GAD1 protein overexpression is an independent prognosticator for disease‐free survival.ConclusionsGAD1 mRNA and protein expression levels were significant prognostic factors in LADC, suggesting that they might be useful biomarkers to stratify patients with worse clinical outcomes after resection.
Highlights
通常、DNA メチル化は遺伝子の発現を抑制することが知られているが、今回 の結果からは高メチル化サンプルで mRNA の高発現を認めた。これに関して、近 年、GAD1 遺伝子の CTCF-binding site のメチル化が、1インスレーターである CTCF の結合を阻害、2ポリコーム抑制複合体 2(PRC2)のプロモーター領域への 動員の阻害により PRC2 によるヒストン H3K9 のトリメチル化を阻害することを 引き起こし、これらの機序により発現亢進を来たすという報告がされている。 今回得られた結果の一因として、以上の機序が考えられた。 結論.
Prognostic significance of GAD1 overexpression in patients with resected lung adenocarcinoma (肺腺癌患者の予後予測における GAD1 過剰発現の有用性)
内容要旨 申請者らは早期肺腺癌手術症例の癌部・非癌部に対して網羅的メチル化解析 を行い、いくつかの癌特異的メチル化を来たす候補遺伝子を同定してきた。そ のうちのひとつである GAD1 遺伝子に着目した。GAD1 は抑制性神経伝達物質で ある GABA の合成に関わる触媒タンパクとして知られている。その一方で、GAD1 の発現亢進がいくつかの悪性腫瘍にみられる報告がなされているが、肺癌につ いてはいまだ明らかになっていない。GAD1 の DNA メチル化、mRNA 発現、タンパ ク発現と臨床背景、予後との関連について明らかにする目的で研究を行った。 対象と方法 1999 年 4 月から 2013 年 11 月に当院で切除した腺癌症例を対象とし、162 例 に対して免疫染色を行い、GAD1 タンパク発現を臨床背景や予後情報と比較し た。そのうちの 33 例に対して bisulfite- pyrosequence 及び RT-PCR を行い DNA メチル化と mRNA 発現を癌部・非癌部の各々で測定した。さらに、The Cancer Genome Atlas (TCGA)と Gene Expression Omnibus (GEO)の公共データ ベースを用いた検討を行った。研究は徳島大学病院倫理委員会の承認のもとに 行われた(承認番号 3048)。 結果 1)以前の網羅的メチル化解析で抽出された CpG island は GAD1 遺伝子内の chr2:171676552-171676980 の領域であったが 、 私たちはその近傍の CpG site(cg15126544)で、最も癌部と非癌部のメチル化の差が大きくみられること に着目した。この CpG site は GAD1 遺伝子の CCCTC-binding factor (CTCF)binding site に含まれていることがわかった。
Summary
通常、DNA メチル化は遺伝子の発現を抑制することが知られているが、今回 の結果からは高メチル化サンプルで mRNA の高発現を認めた。これに関して、近 年、GAD1 遺伝子の CTCF-binding site のメチル化が、1インスレーターである CTCF の結合を阻害、2ポリコーム抑制複合体 2(PRC2)のプロモーター領域への 動員の阻害により PRC2 によるヒストン H3K9 のトリメチル化を阻害することを 引き起こし、これらの機序により発現亢進を来たすという報告がされている。 今回得られた結果の一因として、以上の機序が考えられた。 結論.
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