Precursors for 6β- and 7α-hydroxylations of 5α-androstane-3β, 17β-diol by human normal and hyperplastic prostates

Abstract

Minces and homogenates from human normal and hyperplastic prostates were incubated with 14C-labelled C19O2-steroids in the presence of NADPH. Thus, testosterone, isoandrosterone, 3α-androstanediol and 3β-androstanediol were transformed into radioactive metabolites which were identified by crystallization to constant specific activity. Among polar metabolites derived from these substrates, formation of 5α-androstane-3β,7α,17β-triol by both tissues was proved and that of 5α-androstane-3β,6β,17β-triol strongly suggested. A specificity of 7α-hydroxylation for 3β-hydroxylated substrates was proposed since only major metabolites of isoandrosterone and 3β-androstanediol were 7α-hydroxylated. Furthermore it was confirmed that C19O2-3β-hydroxysteroid substrates only lead to minor quantities of 3-oxometabolites in vitro and in the presence of NADPH. In contrast, 3α-androstanediol is actively transformed, in the same conditions, into 5α-dihydrotestosterone, this metabolite giving successively rise to 3β-androstanediol and hydroxylated metabolites. Involved enzymic activities allowed to complete the prostatic testosterone metabolism pathways and to show that no qualitative difference occurs between normal and hyperplastic human glands. It remains to be found to which extent quantitative differences of enzymic activities may occur between both tissues and to determine the role which may be played by 5α-androstane-3β,7α,17β-triol in the mode of action of androgenic steroids on prostatic secretion or hyperplasia. Des broyats et des homogénats de prostates humaines normale ou hyperplasiques sont incubés en présence de NADPH avec des stéroïdes en C19O2 marqués au 14C. Ainsi la testostérone, la 5α-dihydrotestostérone, l'isoandrostérone, le 3α-androstanediol et le 3β-androstanediol produisent des métabolites radioactifs dont l'identité est prouvée par cristallisation à activité spécifique constante. Parmi les métabolites polaires de ces substrats, l'identité du 5α-androstane-3β,7α,17β-triol formé par les deux types de tissus est prouvée et celle du 5α-androstane-3β,6β,17β-triol fortement suggérée. Une spécificité de la 7α-hydroxylation prostatique pour les substrats 3β-hydroxylés est proposée car seuls le 3β-androstanediol et l'isoandrosterone ont pour métabolites principaux leurs dérivés 7α-hydroxylés respectifs. Il est d'autre part vérifié que les substrats en C19O2 hydroxylés en 3β ne donnent, in vitro et en présence de NADPH, que de très faibles quantités de 3-oxostéroïdes. Par contre, et dans les mêmes conditions, le 3α-androstanediol est activement transformé en 5α-dihydrotestostérone, précurseur du 3β-androstanediol et de ses dérivés hydroxylés. La démonstration de ces activités enzymatiques permet de préciser les voies métaboliques de la testostérone dans la prostate et de montrer qu'elles restent qualitativement semblables dans la glande normale et hyperplasique. De possibles différences quantitatives d'activités enzymatiques entre les deux tissus, le rôle du 5α-androstane-3β,7α,17β-triol et son intervention dans les mécanismes d'action des stéroïdes androgènes conduisant à la sécrétion prostatique ou à l'hyperplasie restent à être déterminés.