Parkinson's Disease Associated with GBA Gene Mutations: Molecular Aspects and Potential Treatment Approaches.

Konstantin A Senkevich,Alena E Kopytova,Tatiana S Usenko,Anton K Emelyanov,Sofya N Pchelina

doi:10.32607/actanaturae.11031

Abstract

Parkinson’s disease (PD) is a multifactorial neurodegenerative disease. To date, genome-wide association studies have identified more than 70 loci associated with the risk of PD. Variants in the GBA gene encoding glucocerebrosidase are quite often found in PD patients in all populations across the world, which justifies intensive investigation of this gene. A number of biochemical features have been identified in patients with GBA-associated Parkinson’s disease (GBA-PD). In particular, these include decreased activity of glucocerebrosidase and accumulation of the glucosylceramide substrate. These features were the basis for putting forward a hypothesis about treatment of GBA-PD using new strategies aimed at restoring glucocerebrosidase activity and reducing the substrate concentration. This paper discusses the molecular and genetic mechanisms of GBA-PD pathogenesis and potential approaches to the treatment of this form of the disease.

Highlights

Патоморфологически Болезнь Паркинсона (БП) определяется как нейродегенеративное заболевание с преимущественным поражением дофаминергических нейронов черной субстанции с формированием в цитоплазме выживших нейронов белковых агрегатов, так называемых телец Леви, основным компонентом которых является белок альфа-синуклеин [3,4,5]
Обращает на себя внимание тот факт, что мутации в гене GBA ассоциированы также с развитием других синуклеинопатий, в частности с деменция с тельцами Леви (ДТЛ) [17]
Что изменение экспрессии LIMP-2 у мышей, моделирующих БП, приводит к снижению активности GCase, а также к повреждению дофамин ергических нейронов, опосредованному накоплением альфа-синуклеина [62]

Summary

Introduction

Патоморфологически БП определяется как нейродегенеративное заболевание с преимущественным поражением дофаминергических нейронов черной субстанции с формированием в цитоплазме выживших нейронов белковых агрегатов, так называемых телец Леви, основным компонентом которых является белок альфа-синуклеин [3,4,5]. Что изменение экспрессии LIMP-2 у мышей, моделирующих БП, приводит к снижению активности GCase, а также к повреждению дофамин ергических нейронов, опосредованному накоплением альфа-синуклеина [62]. Предполагается, что снижение активности GCase может вызывать дисфункцию лизосом, а впоследствии и снижение деградации альфа-синуклеина. Что нарушение деградации альфа-синуклеина в лизосомах может приводить к снижению активности GCase [75, 76] и к увеличению агрегации альфа-синуклеина [75, 76].

Results

Conclusion