Overview and critical analysis of clinical trials data and epidemiological surveys proving complex mechanism and controversy of anti-tumorigenic activity of metformin

Abstract

Метформин може да повлияе туморогенезата чрез АМРК по два механизма - индиректно: систематично намаляване на инсулиновите нива и директно: чрез индукция на енергетичен стрес. Индиректно, метформин проявява своя антитуморогенен ефект чрез активиране на LKB1 (тумор супресорен протеин) и последващата таргетна молекула АМРК, която от своя страна потиска активността на таргет на рапамицин при бозайниците (mTOR), сигнален път с централна роля в туморния растеж и патогенеза. Доказано е, че АМРК фосфорилира tuberous sclerosis complex-2 (TSC-2), инхибиращ mTOR. Индукцията на енергетичен стрес, сигнализиращ за намаляване на необходимата за клетката енергия, активира АМРК, което резултира в инхибиция на клетъчния растеж и пролиферация. Активацията на АМРК подпомага адаптацията в условия на енергетичен стрес. Поради засиления интерес към анти-туморогенния ефект на метформин са проведени редица клинични проучвания в последното десетилетие. През 2014 г. е публикувано проучване в бюлетин на Националната академия на науките, САЩ, изказващо предположение, че активацията на АМРК може всъщност да ускорява туморния растеж. Интересен факт е, че мета-анализ на описателни проучвания показва намален риск от злокачествени заболявания сред пациенти, приемащи метформин, докато подобен анализ на данни от рандомизирани контролирани клинични изпитвания не намира връзка между употребата на метформин и редукция на риска от поява на рак. Ретроспективно кохортно проучване, сравняващо връзката между употребата на metformin с други антидиабетни лекарства, доказва че метформин не повлиява риска от злокачествени образувания.