New formats for improving brain drug delivery of antibodies: the blood-brain barrier case

Pierre Lafaye,Xavier Declèves,Dominique Lesuisse

doi:10.1051/medsci/2019223

Pierre Lafaye, Xavier Declèves + Show 1 more

Open Access

https://doi.org/10.1051/medsci/2019223

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Abstract

Many neurodegenerative or tumor brain pathologies should be able to benefit from the impressive medicinal advances that represent therapeutic antibodies. Unfortunately, many failures have been observed with antibodies whose targets are in the brain parenchyma due to their very low brain distribution. The blood-brain barrier (BBB) that exhibits extremely selective and restrictive properties is responsible for the low brain penetration of high-molecular mass molecules including therapeutic antibodies. The objective of this article is to present the properties of the BBB and the latest advances in the engineering of new antibody formats to possibly improve their brain distribution.

Highlights

Many neurodegenerative or tumor brain pathologies should be able to benefit from the impressive medicinal advances that represent therapeutic antibodies
Many failures have been observed with antibodies whose targets are in the brain parenchyma due to their very low brain distribution
The blood-brain barrier (BBB) that exhibits extremely selective and restrictive properties is responsible for the low brain penetration of high-molecular mass molecules including therapeutic antibodies

Summary

Cellule endothéliale

Composés quelle que soit leur taille moléculaire, sa surface d’échange est 100 fois plus faible [2]. Les molécules qui entrent plus facilement dans le LCR à travers la BHL que dans le parenchyme cérébral à travers la BHE ont, de plus, une capacité de diffusion très limitée du LCR vers le parenchyme cérébral. Même si l’on s’affranchit du passage d’un médicament du sang dans le LCR en l’administrant directement dans le LCR par voie intrathécale, le fort taux de renouvellement (3 à 4 fois par jour) des 140 ml de LCR chez l’homme et sa convection (mouvement des fluides cérébraux) des ventricules vers les sinus veineux des espaces sous-arachnoïdiens, entraînent une sortie rapide du médicament du LCR vers le sang. Même si l’administration d’un médicament biologique par voie intraveineuse permet un meilleur passage de celui-ci dans le LCR à travers la BHL, la faible surface d’échange de cette barrière et les mécanismes rapides de clairance du LCR ne permettent pas une diffusion intracérébrale satisfaisante. Nous présentons dans cette revue les progrès actuels à la fois dans la compréhension des mécanismes moléculaires de transport à travers la BHE et dans les possibilités d’ingénierie de nouveaux formats d’anticorps ciblant la BHE qui pourraient permettre de pallier ces problèmes de distribution cérébrale des médicaments biologiques

Propriétés de la BHE

Jonctions intercellulaires serrées

Conclusion