Modeling the lamellipodium of motile cells

Abstract

Das Kriechen von Zellen uber Oberflachen spielt eine entscheidende Rolle bei lebenswichtigen Prozessen wie der Embryonalentwicklung, der Immunantwort und der Wundheilung, aber auch bei der Metastasenbildung. Die Zellbewegung erfolgt uber die Bildung einer flachen Ausstulpung der Zellmembran, des Lamellipodiums. In dieser Arbeit wird ein mathematisches Modell entwickelt, das die Bildung, Stabilitat und Starke des Lamellipodiums, sowie die Dynamik der Zellvorderkante beschreibt. Dabei werden zwei Bereiche innerhalb des Lamellipodiums unterschieden. Im Hauptteil besteht es aus einem dichten Netzwerk von Aktinfilamenten, dem sogenannten Aktingel. An der Vorderkante wachsen die Enden der Aktinfilamente durch Polymerisation und bilden einen dynamischen Grenzbereich, die semiflexible Region. Das Gleichgewicht zwischen den Filamentkraften in der semiflexiblen Region und den viskosen sowie den auseren Kraften bestimmt die Geschwindigkeit der Zellvorderkante. Eine Stabilitatsanalyse liefert Bedingungen fur die Existenz stabiler Lamellipodien. Im Parameterbereich mit Filamentdichte Null konnen keine stabilen Lamellipodien existieren, aber aufgrund von Anregbarkeit trotzdem vorrubergehend gebildet werden. Hier beschreibt das Modell sehr gut das in Epithelzellen gemessene aufeinanderfolgende Vorschieben und Zuruckziehen von Lamellipodien. Es zeigt, dass fur die Zyklen prinzipiell keine Anderung in der Konzentration von Signalmolekulen innerhalb der Zelle notwendig ist. Das Modell wird auch auf die gemessene Kraft-Geschwindigkeits-Beziehung von Fischkeratozyten angewandt. Aufgrund der guten Ubereinstimmung zwischen Experiment und Simulationen wird ein Mechanismus vorgeschlagen, der die charakteristischen Merkmale der Beziehung erklart. Es wird gezeigt, dass die gemessene Kraft-Geschwindigkeits-Beziehung ein dynamisches Phanomen ist. Eine stationare Beziehung, die unter der Bedingung gilt, dass die Zellen einer konstanten Kraft ausgesetzt sind, wird vorhergesagt.%%%%Many cells move over surfaces during embryonic development, immune response, wound healing or cancer metastasis by protruding flat lamellipodia into the direction of migration. In this thesis, a mathematical model is developed that describes the formation of lamellipodia, their stability, strength and leading edge dynamics. Two regions inside the lamellipodium are distinguished in the model. The bulk contains a dense cross-linked actin filament network called actin gel. The newly polymerized tips of the actin filaments form a highly dynamic boundary layer at the leading edge called semiflexible region. The balance of filament forces on the membrane in the semiflexible region with viscous and external forces determines the velocity of the leading edge. A stability analysis defines criteria for the existence of stable lamellipodia. No stable lamellipodium can exist in the parameter regime with a filament density of zero. However, due to excitability, lamellipodia can still form transiently. The measured subsequent protrusions and retractions of lamellipodia in epithelial…