Mitochondrial calcium accumulation and respiration in ischemic acute renal failure in the rat

Abstract

AbstractMitochondrial calcium accumulation and respiration in ischemic acute renal failure in the rat. Changes in mitochondrial (Mito) calcium (Ca++) and Mito respiration have been demonstrated 24hr after a renal ischemic insult. The Ca++ accumulation has been suggested to contribute to impaired Mito function; alternatively, the Mito Ca++ accumulation could be a late event resulting from cell death. The present aim was, therefore, to determine the sequence of changes in Mito function in ischemic acute renal failure (ARF) induced by 45 min of bilateral renal pedicle clamping in the rat. Animals were studied at the end of clamping, 1, 4, and 24 hr after reflow. By 24 hr, the serum creatinine level had risen progressively to almost ten times control values and fractional excretion of sodium and water were increased. Mito respiration (state 3, adenosine diphosphate-stimulated; acceptor control ratio, state 3/state 4; and uncoupled, FCCP) was severely depressed immediately after 45 min of clamping but improved significantly at 1 and 4 hr after reflow although remaining below sham-operated controls. At 24 hr, when ischemic ARF was established, Mito respiration was again severely depressed. Mito Ca++ was increased slightly but significantly at the end of clamping and increased progressively at 1, 4, and 24 hr after reflow. The Mito Ca++ accumulation was not only demonstrated to occur very early after the ischemic insult, but was relatively selective since it was not associated with Mito Mg++ accumulation. Moreover, the increased Mito Ca++ during reperfusion (1, 4, and 24 hr) demonstrated a significant correlation with the decreased state 3 respiration and the rising serum creatinine level (P < 0.001). The results therefore suggest that an early and progressive increase in Mito Ca++ may be important in the pathogenesis of ischemic ARF. Alternatively, or in addition, Mito Ca++ may be an indication of other cellular dysfunction such as cellular membrane damage and associated increased permeability.Accumulation mitochondriale de calcium et respiration lors de l'insuffisance rénale aiguë ischémique chez le rat. Des modifications du calcium (Ca++) mitochondrial (Mito) et de la respiration Mito ont été démontrées 24 heures après une ischémie rénale. Il a été suggéré que l'accumulation de Ca++ contribue à l'anomalie de fonction Mito; par ailleurs, l'accumulation de Ca++ Mito pourrait être un évènement tardif découlant de la mort cellulaire. C'est pourquoi ce projet a été de déterminer la séquence des modifications de la fonction Mito dans l'insuffisance rénale aiguë (ARF) ischémique induite par une obstruction de 45 minutes bilatérale du pédicule rénal chez le rat. Les animaux ont été étudiés à la fin de l'obstruction, 1, 4, et 24 heures après la reperméabilisation. Au bout de 24 heures, le niveau de créatinine sérique s'est élevé progressivement à presque dix fois les valeurs contrôles et l'excrétion fractionnelle de sodium et d'eau était augmentée. La respiration Mito (stade 3, stimulée par l'adenosine diphosphate; rapport accepteur contrôle, stade 3/stade 4, et découplée FCCP) était sévèrement déprimée immédiatement après 45 minutes de clampage, mais s'est améliorée significativement à 1 et 4 heures après la reperméabilisation, bien que restant plus bas que les contrôles ayant subi un simulacre d'opération. A 24 heures, quand l'ARF ischémique était installée, la respiration Mito était à nouveau sévèrement déprimée. Le Ca++ Mito était augmenté légèrement mais significativement à la fin du clampage, et s'élevait progressivement à 1, 4, et 24 heures après la reperméabilisation. L'accumulation de Ca++ Mito ne survenait pas seulement très précocément après la lésion ischémique, mais était aussi relativement sélective, puisqu'elle n'était pas associée avec l'accumulation de Mg++ Mito. En outre, l'augmentation du Ca++ Mito pendant la reperfusion (1, 4, et 24 heures) démontrait une corrélation significative avec la diminution de la respiration de stade 3, et l'augmentation du niveau de créatinine sérique (P < 0.001). Ces résultats suggèrent donc qu'une augmentation précoce et progressive du Ca++ Mito pourrait être importante dans la pathogénie de l'ARF ischémique. D'un autre côté, en plus, le Ca++ Mito pourrait constituer une indication d'autres dysfonctionnements cellulaires, comme une anomalie de la membrane cellulaire, et une augmentation associée de la perméabilité.