Mediation of proteinuria in membranous nephropathy due to a planted glomerular antigen

Abstract

Mediation of proteinuria in membranous nephropathy due to a planted glomerular antigen. In experimental membranous nephropathy in rats (passive Heymann nephritis) subepithelial immune deposits result from in situ reaction of heterologous (sheep) antibody against rat proximal tubular brushborder antigen (Fx1A) with an endogenous glomerular antigen. We have previously shown that the proteinuria which results is complement-dependent but neutrophil-independent. To investigate the mediation of glomerular injury induced when subepithelial deposits result from antibody binding to an exogenous antigen planted in the glomerulus, rats were injected with subnephritogenic doses of noncomplement fixing sheep γ2 anti-rat Fx1A IgG which produced subepithelial deposits of sheep IgG without morphologic or functional evidence of glomerular injury. When kidneys from these donor rats were transplanted into bilaterally nephrectomized recipients preimmunized with sheep IgG, the deposits of sheep IgG served as a planted antigen to initiate subepithelial immune complex formation and proteinuria. Five days after transplantation, recipients of antigen-containing kidneys had subepithelial deposits of sheep IgG, rat IgG, rat C3, and proteinuria. Proteinuria did not occur at 5 days in recipients of antigen-containing kidneys that were immunosuppressed by sublethal irradiation or complement-depleted with cobra venom factor (CVF); recipients of normal rat kidneys were not proteinuric. When recipients of antigen-containing kidneys were passively immunized with rat anti-sheep IgG, proteinuria at 2 days was not affected by either selective neutrophil depletion or pancytopenia induced by lethal irradiation. Proteinuria was also complement-dependent in intact rats in which in situ subepithelial immune complex formation was induced in 7 to 8 days by preimimunization with sheep IgG followed by injection of γ2 sheep anti-rat Fx1A. These results demonstrate that glomerular injury in experimental membranous nephropathy in rats is complement-dependent but cell-independent when deposit formation is initiated by antibody reacting with an exogenous sheep IgG antigen planted in the glomerulus as well as with an endogenous glomerular antigen. They suggest that this new mechanism of glomerular injury may be relevant to all forms of membranous nephropathy. Mediation de la proteinurie dans la nephropathie extra-membraneuse par un antigene glomerulaire implante. Dans la nephropathie extramembraneuse experimentale chez le rat (nephrite passive de Heymann), les depots immuns sous epitheliaux resultent de la reaction in situ d'anticorps heterologues (mouton) contre un antigene de bordure en brosse tubulaire proximale de rat (Fx1A) avec un antigene glomerulaire endogene. Nous avons montre prealablement que la proteinurie qui en resulte est dependante du complement mais independante des neutrophiles. Afin d'etudier la mediation de la lesion glomerulaire induite lorsque les depots sous epitheliaux resultent de la liaison d'un anticorps a un antigene exogene implante dans le glomerule, des rats ont recu des injections de doses infranephritogenes d'IgG γ2 de mouton ne fixant pas le complement anti Fx1A de rat, qui produisaient des depots sous epitheliaux d'IgG de mouton sans preuve morphologique ni fonctionnelle d'atteinte glomerulaire. Lorsque les reins de ces rats donneurs etaient transplantes a des receveurs binephrectomises preimmunises avec de l'IgG de mouton, les depots d'IgG de mouton etaient utilises comme un antigene implante pour initier la formation d'immuns complexes sous epitheliaux et la proteinurie. Cinq jours apres la transplantation, les receveurs de reins contenant de l'antigene avaient des depots sous epitheliaux d'IgG de mouton, d'IgG de rat, de C 3 de rat, et une proteinurie. La proteinurie ne survenait pas au bout de 5 jours chez les receveurs de reins contenant de l'antigene, immunosupprimes par irradiations sublethales ou depletes en complement par du facteur de venin de cobra (CVF); les receveurs de reins de rat normal n'etaient pas proteinuriques. Lorsque les receveurs de reins contenant de l'antigene etaient immunises passivement avec de l'IgG de rat antiomouton, la proteinurie au 2 jours n'etait pas affectee par la depletion selective en neutrophiles. La proteinurie etait egalement dependante du complement chez des rats intacts chez qui la formation in situ de complexes immuns sous epitheliaux etait induite en 7 a 8 jours par immunisation prealable avec de l'IgG de mouton suivie par une injection de γ2 de mouton anti-rat Fx1A. Ces resultats demontrent que la lesion glomerulaire dans la nephropathie extramembraneuse experimentale chez le rat est dependante du complement mais independante des cellules lorsque la formation de depots est initiee par un anticorps reagissant avec un antigene IgG exogene de mouton implante dans le glomerule, et par un antigene glomerulaire endogene. Ils suggerent que ce nouveau mecanisme de lesion glomerulaire pourrait avoir une signification dans toutes les formes de nephropathie extramembraneuse.