Mechanism of acetylation of histone H4 from the structure of NuA4 bound to the nucleosome

Abstract

脱氧核糖核酸DNA携带遗传密码。真核生物的DNA缠绕组蛋白八聚体1.7圈形成核小体—染色体的基本组成单位。组蛋白H4的 N端尾巴与临近的核小体相互作用，促进染色体高级结构的形成以及异染色质沉默。核小体组装和异染色质形成阻碍了解码DNA的遗传信息。生物体进化出了一系列的机制，常称为表观遗传机制，来克服核小体的阻碍。其中，组蛋白乙酰化修饰中和赖氨酸残基侧链上的正电荷，并招募其他染色质因子，进而调控染色质折叠、基因转录以及DNA损伤修复等过程。 组蛋白H4介导异染色质基因沉默，其乙酰化作用打开染色质结构，是最早被发现的表观遗传机制之一。酿酒酵母有两种主要的乙酰转移酶（HAT）复合物：NuA4和SAGA5，分别选择性地乙酰化组蛋白H4和H3。NuA4和SAGA在不同物种中高度保守，前者是酿酒酵母唯一的生长必需乙酰转移酶。作为转录共激活因子，二者通过共同亚基Tra1与多种转录因子相互作用，被招募至基因的启动子区域，乙酰化启动子附近的核小体，从而促进基因的转录。另外，研究表明NuA4通过乙酰化H4，在DNA损伤修复过程中起重要作用。 NuA4复合物由13个蛋白亚基组成，含多个功能模块，分子量超过1兆道尔顿。因为有广泛的基础性作用，NuA4自1998年被发现以来一直受到大量关注。然而，由于其组成上的复杂性以及结构的动态性，NuA4工作机理的研究历史曲折崎岖。2011年根据低分辨电子显微镜结构推断得出的NuA4全酶结构后来被证明主要是Tra1亚基，不是复合物的全貌9。2016年，NuA4局部的乙酰化模块的结构及其结合核小体的低分辨率结构得到解析，并提出了基于空间位置的识别模式。2018年，中等分辨率的NuA4的冷冻电镜结构得以解析。然而，关于NuA4复合物精细的分子组装模式以及识别底物核小体的机理至今仍不清楚。类似的，SAGA复合物的高分辨冷冻电镜结构得以解析，但其识别核小体的机理也尚不清楚。这也一定程度上表明染色体修饰复合物分子组装的高度动态性。