Is Infantile Inflammatory Bowel Disease Curable with Hematopoietic Stem Cell Transplantation?

Abstract

교신저자: 고재성, 110-744, 서울시 종로구 대학로 101, 서울대학교 어린이병원 소아청소년과 Correspondence to: Jae Sung Ko, Department of Pediatrics, Seoul National University Children’s Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 110-744, Korea. Tel: +82-2-2072-2197, Fax: +82-2-743-3455, E-mail: kojs@snu.ac.kr Financial support: None. Conflict of interest: None. 요약: 염증성 장질환은 유전적 소인을 가진 사람에서 환경 인자에 의해 만성적인 장의 염증이 발생하는 다유전자(multigenic) 질환으로 알려져 있다. Genome-wide association study (GWAS)를 통해 크론병과 궤양성 대장염과 연관된 유 전자다형태(genetic polymorphism)가 100개 이상 발견되었 다. 반면에 영아기에 발병하는 염증성 장질환에서 단일유전자 (monogenic) 질환이 밝혀졌는데, interleukin-10 receptor (IL-10R)와 interleukin-10 (IL-10) 유전자의 돌연변이가 보고 되었다. 이 연구에서는 조기(5세 이전)에 발병한 66명의 염증 성 장질환 환자를 대상으로 IL-10R1, IL-10R2, IL-10 유전자 를 염기서열분석하고 말초혈액을 이용하여 기능분석을 시행 하여 동종조혈모세포이식의 치료효과를 평가하였다. 16명의 환자에서 IL-10 관련유전자의 돌연변이가 확인되었는데, 5명 은 IL-10R1, 8명은 IL-10R2, 3명은 IL-10 유전자의 돌연변이 를 가지고 있었다. 이 중에서 9개의 돌연변이는 이전에 보고 되지 않은 것이었다. 돌연변이가 발견된 환자들은 생후 3개월 이내에 중증의 진행성 대장염으로 발병하였고 성장부진, 반복 적인 발열과 감염, 농양, 항문주위 치루, 모낭염이 동반되었으 며 장관영양, 면역억제제, 장루, 장절제 등 여러 가지 치료에 반응하지 않았다. IL-10R 돌연변이 환자에서 채취한 말초혈 액단핵세포는 IL-10으로 자극하더라도 signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)의 인산화가 유도 되지 않아 IL-10이 매개하는 신호전달에 장애가 발생하였다. 또한 IL-10과 lipopolysaccharide (LPS)로 동시에 자극했을 때 IL-10에 의존적인 음 되먹임(negative feedback) 조절이 되지 않아서 tumor necrosis factor (TNF)-α의 분비가 억제 되지 않았다. 면역억제 치료와 수술에 반응하지 않는 IL10-R 결핍 환자 5명을 대상으로 동종조혈모세포이식을 시행하였 다. 이식 2년 후 4명에서 완전한 임상관해가 지속되었고 1명 에서는 대장염이 호전되었으나 치루가 치유되지 않았다. 이식 받은 환자의 말초혈액단핵세포 기능분석에서 STAT3의 인산화 가 이루어졌고, IL-10과 LPS 동시 자극에 TNF-α의 분비가 억제되었다. 이것은 조혈모세포이식 후에 IL-10R가 매개하는 신호전달이 회복된 것을 의미한다. 결론으로 영아기에 발병하 고 항문주위 병변이 있는 염증성 장질환 환자는 IL-10, IL-10R 유전자검사를 시행해야 하고, 동종조혈모세포이식이 IL-10R 결핍 환자에서 지속적 관해를 유도할 수 있다.