Identification of Potential Inhibitors of the Antigen 85C of Mycobacterium tuberculosis from Natural Resources by Virtual Screening

Abstract

A tuberculose, causada pelo Mycobacterium tuberculosis, e uma das infeccoes mais letais no mundo e, portanto, a busca por novas alternativas terapeuticas e fortemente necessaria. Um alvo molecular promissor do agente etiologico para o desenvolvimento de drogas e uma das enzimas mycolyltransferases, o antigeno 85C (Ag85C), visto que ele e crucial para a biossintese de micolatos, elementos essenciais da parede celular bacteriana. Nesta percepcao, o presente trabalho teve como objetivo identificar potenciais inibidores contra o Ag85C de M. tuberculosis por meio de triagem virtual hierarquizada. Para isso, o banco de dados de produtos naturais ZINC15 foi submetido a triagem de similaridade quimica para selecionar moleculas em um espaco biologicamente relevante. Posteriormente, o acoplamento molecular foi empregado para listar os produtos naturais selecionados na etapa anterior de acordo com sua afinidade com o sitio ativo da enzima. O complexo com a melhor afinidade de ligacao foi submetido a simulacao de Dinâmica Molecular (DM) com o objetivo de avaliar sua estabilidade mecânica. Entre os 100.095 compostos avaliados, o derivado de isoxazolina ZINC000107283125 foi o melhor classificado (GridScore -84,65 Kcal / mol) e, portanto, foi submetido as simulacoes por MD. De acordo com a analise do RMSD houve menor flutuacao de residuos proteicos na forma HOLO do que na forma APO, o que indica que ZINC000107283125 foi capaz de estabilizar a estrutura da proteina. As interacoes intermoleculares (proteina-ligante) observadas foram semelhantes aquelas descritas na literatura, das quais, destacamos a ligacao de hidrogenio com Ser125. Portanto, este estudo contribuiu para a busca de novos farmacos mais seletivos e potentes contra o Ag85C