Abstract
Three chemical compounds presenting functional mimetics of neutralizing anti-HIV-1 antibody N6 were identified by an integrated approach including virtual screening, high-throughput docking and molecular dynamics. Using molecular docking, the identified compounds are predicted to be able to block three key regions of the HIV-1 gp120 protein by formation of a wide network of intermolecular contacts with the glycoprotein residues critical for the virus binding to primary receptor CD4. It is shown that the complexes of these compounds with gp120 exhibit low values of dissociation constant and Gibbs free energy, which validates a high efficacy of intermolecular interactions stabilizing these supramolecular structures. Based on the data obtained, the identified compounds are assumed to form promising basic structures for the development of novel, potent and broad anti-HIV-1 drugs mimicking structural and functional properties of the cross-reactive neutralizing antibody N6.
Highlights
Настоящая работа продолжает начатые нами ранее исследования [6], в которых методами виртуального скрининга и молекулярного моделирования были идентифицированы 6 потенциальных пептидомиметиков моноклональное антитело (МКА) N6, имитирующих критические взаимодействия этого антитела с Phе43полостью белка gp120 ВИЧ-1
Скрининг потенциальных пептидомиметиков МКА N6 выполняли с помощью вычислительного протокола, использованного в [6] для in silico идентификации низкомолекулярных химических соединений, имитирующих ключевые взаимодействия антитела с Phe43-полостью белка gp120 ВИЧ-1
Hydrogen bonds are shown by dotted lines соединение I, образующее семь водородных связей и широкую сеть ван-дер-ваальсовых контактов с аминокислотными остатками этого гликопротеина, ответственными за связывание ВИЧ-1 с клеточным рецептором CD4
Summary
Для обнаружения химических соединений со структурно-функциональными свойствами, согласующимися с заданной моделью фармакофора (табл. 1), проводили виртуальный скрининг шести молекулярных библиотек веб-сервера Pharmit, содержащих структуры более 1 млрд 200 млн конформеров для 96 млн химических соединений (http://pharmit.csb.pitt.edu). Перед проведением докинга с помощью программного пакета OpenBabel к структурам лигандов и белка gp120 добавляли атомы водорода и проводили их оптимизацию в силовом поле UFF (http://openbabel.org/wiki/Main_Page). На первом этапе для комплексов белка gp120 c 698 потенциальными миметиками МКА N6, идентифицированными веб-сервером Pharmit, генерировали МД траектории длительностью 1 нс и методом MM/GBSA (http://ambermd.org/changelog.html) рассчитывали энтальпийные составляющие свободной энергии образования этих надмолекулярных структур. Для расчета энергии электростатических взаимодействий использовали метод Эвальда (http://ambermd.org/changelog.html). Средние значения свободной энергии образования комплексов вычисляли с помощью метода MM/GBSA, реализованного в программном пакете AMBER 16 ([8]). Анализ методом MM/GBSA молекулярно-динамических траекторий длительностью 30 нс, построенных для 15 потенциальных миметиков МКА N6 в комплексе с белком gp120 ВИЧ-1, позволил идентифицировать 3 соединения, характеризующихся (2S)-2-(2-((3R)-3-((2S)-2-((4R)-3-(2-((2S)-1-((S)-1((S)-2-((R)-2-амино-5-(диаминометиленамино) пентанамидо)-4-(диаминометиленамино)бутаноил) пирролидин-2-карбонил)-4-гидроксипирролидин-2карбоксамидо)ацетил)тиазолидин-4-карбоксамидо)-3гидроксипропанамидо)-8-метил-4-оксо-3,4-дигидро [b] [1,4]тиазепин-5(2Н)-ил)ацетамидо)5-(диаминометиленамино)пентановая кислота. Химические соединения – потенциальные пептидомиметики анти-ВИЧ антитела N6, идентифицированные на основе остатков Tyr-54, Arg-71, Trp-100c и Gln-96 иммуноглобулина
Sign-in/Register to view highlights & summary Sign-in/Register to access full text options 
Free) 
Talk to us
Join us for a 30 min session where you can share your feedback and ask us any queries you have
Schedule a call
