非小細胞肺癌的臨床治療預後與Id 蛋白質的相關性--- Id 蛋白質可作為肺癌病人接受化學治療的預測因子

Abstract

肺癌的死亡率高，五年存活率只有15%左右。目前肺癌以非小細胞肺癌居多，治療主要根據肺癌組織類別及臨床的分期，這樣的治療基礎和病人的實際預後還是有一些差距。要改善肺癌的治療效果，就必須研究癌細胞的分子層面，根據不同的癌細胞特性，進行個人化癌症治療。 Id (inhibitor of differentiation/DNA binding)基因在人類的正常細胞扮演著細胞分化及增生的一個重要角色。 Id 基因屬於HLH (helix-loop-helix)家族的一員，旗下目前已知包括有Id1, Id2, Id3及Id4等四亞型，其中Id1和腫瘤的形成及細胞的增生及分化最有相關性。我們在肺癌細胞株及臨床病人腫瘤檢體，發現Id1及Id2有明顯的表現，這代表Id基因的表現和腫瘤有關，我們更從Id1 overexpression及knockdown的細胞株中，證實Id1對於腫瘤細胞是有促進增生的作用，而這種促進腫瘤細胞增生的作用在裸鼠腫瘤轉殖生長也繼續被觀察到。我們進一步發現，Id1的腫瘤促進增生作用會被治癌藥物paclitaxel/cisplatin所抑制，而且Id1表現量越大的腫瘤，被治癌藥物抑制的程度越大。肺癌腫瘤是經由數個oncogene、tumor suppressor gene及其它epigenetic 的調控所累積形成的，Id1的變化可能是其中一個和腫瘤細胞增殖有關的因素。在其它非肺癌的腫瘤研究報告中，已知和 Id1 有關的訊息傳導路徑包括p16/Rb、MAPK、MDM2和PI13K/Akt/NFκB等，在我們的非小細胞肺癌研究，Id1基因會經由PI13K/Akt這一條訊息傳導路徑，活化CDK4/cyclin D1讓細胞堆積在S及G2/M細胞週期，這會讓細胞一直處在增生的情況下。 在臨床上，針對88個術後接受輔助性化學治療 (Paclitaxel/cisplatin) 的非小細胞肺癌病人，在腫瘤細胞質的Id1蛋白質表現量，表現量越高，無復發存活期 (progression free survival)和存活期(overall survival)越長。在非小細胞肺癌腫瘤細胞核的Id2蛋白質表現量，表現量越高，無復發存活期(progression free survival)越長，但和存活期(overall survival)無關。 Id是促進腫瘤生長的oncogene，其中的Id1這個亞型，我們發現它會被paclitaxel/cisplatin藥物所抑制，因此Id1蛋白質表現量高的肺癌病人較不會死亡 ，存活期較長，其原因可能是這些病人對於輔助性化學治療的效果較好。因此，Id1 蛋白質標記可作為肺癌病人接受化學治療的預測因子 (prediction factor) 。