Genética de la hipercolesterolemia familiar

Abstract

La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno hereditario caracterizado por niveles sericos anormalmente altos de colesterol desde el nacimiento. Por este motivo, los pacientes con HF presentan un riesgo muy alto de sufrir eventos cardiovasculares prematuros. Con una prevalencia de 1 en 250, laHFes considerada hoy dia una de las enfermedades geneticas mas frecuentes en la poblacion mundial. Sin embargo, a pesar de su elevada frecuencia y de que existen tratamientos efectivos para controlarla, laHFcontinua siendo subtratada y subdiagnosticada. LaHFes un trastorno oligogenico del metabolismo lipidico determinado principalmente por mutaciones en el gen LDLR(90% de los casos) y de herencia autosomica dominante. Con menos frecuencia se han encontrado mutaciones en genes APOB, PCSK9, STAP1 y APOE (tambien de herencia autosomica dominante) y en el gen LDLRAP1 (de herencia autosomica recesiva). En los pacientes sin mutaciones en estos genes, el aumento del colesterol puede ser explicado por la suma de alelos de riesgo en distintos loci, configurando una HF poligenica. Esta diversidad de mutaciones mayores y variantes comunes polimorficas conduce a un amplio espectro de presentaciones clinicas. La presencia de mutaciones en el gen LDLR aumenta mas de veinte veces el riesgo de sufrir eventos coronarios. La identificacion de una variante patogenica permite iniciar el diagnostico familiar en cascada, que es la estrategia mas costo-efectiva para la identificacion de afectados. Es por esto que en los ultimos anos se ha destacado la importancia del diagnostico molecular como conductor de la intervencion medica y del seguimiento familiar.