Abstract
Multiple sclerosis (MS) is a genetically complex disease caused by the interplay of genetic and environmental factors. While it shows substantial familial accumulation, there is no evidence for typical Mendelian transmission within families. Instead, MS risk is likely governed by dozens to hundreds of genetic variants, which can also be present in the general population. The strongest genetic risk factor for MS was identified 40 years ago and lies within the HLA locus. It increases the risk of developing MS by two- to threefold. Within the last few years, genome-wide association studies (GWAS) have led to the identification of nearly 60 additional genetic risk loci. Each of these loci yields a modest to moderate risk increase (odds ratios of 1.1-1.3). Even in combination, however, the currently known risk variants merely account for a small fraction of the disease's heritability. It is likely that a major fraction of genetic MS risk that cannot be explained by GWAS, sometimes termed the "dark matter" of GWAS, is caused by other factors, such as structural variations of the genome, rare sequence variants, or inherited epigenetic modifications.
Highlights
genetically complex disease caused by the interplay
there is no evidence for typical Mendelian transmission within families
Multiple sclerosis (MS) risk is likely governed by dozens to hundreds
Summary
Wie alle komplex-genetischen Erkrankungen ist auch MS charakterisiert durch eine erhöhte Inzidenz in Verwandten betroffener Patienten (zur Übersicht s. [6, 27]). Die familiäre Aggregation scheint deutlich durch die genetische Komponente bedingt zu sein, und kulturelle oder Umweltkomponenten in der Familie scheinen hier nur einen geringen Einfluss zu haben. Dies zeigt eine Reihe von Studien: So hat etwa bei adoptierten MS-Patienten die adoptierende Familie ein Risiko für MS, das dem der normalen Bevölkerung entspricht, während die Ursprungsfamilie ein erhöhtes Risiko aufweist. Trotz der Evidenzen für den genetischen Einfluss auf die Erkrankungswahrscheinlichkeit gibt es, anders als bei Erkrankungen wie etwa der Alzheimeroder Parkinson-Erkrankung, bei denen 5–10% der Patienten autosomal-dominante oder -rezessive Mutationen ausweisen Dass sowohl in familiären als auch in „sporadischen“ Fällen genetische Varianten, die auch in der gesunden Bevölkerung vorkommen können, in einer Vielzahl von Genorten („Loci“) eine Prädisposition zur Entstehung von MS bewirken und in der Interaktion mit weiteren intrinsischen sowie Umweltfaktoren zu einer Erkrankung führen können. Die Erblichkeit in Populationen europäischen Ursprungs, d. h. der Anteil phänotypischer Variation in der Bevölkerung, der durch vererbbare Faktoren bedingt wird, wird auf etwa 40% geschätzt [26]
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