Free-radical and ionic routes towards hydrolytically stable and bioactive C-glycosyl compounds

Abstract

Photo-initiated addition of glycopyranosyl radicals to such radical acceptors as allyltributyltin, acrylonitrile, or diethyl vinylphosphonate was efficiently achieved to afford stereoselectively α-configured C-glycosyl compounds. With acrylonitrile or diethyl vinylphosphonate, catalytic amounts of organotin were used with NaBH3CN in excess. C-1 Sugar dihalides may be converted into the β-configured C-glycosyl analogues in two radical steps (C–C bond formation, reduction), or into bis-C,C-glycosides (two C–C bond forming reactions in one pot). These dihalides also opened the first access to C-glycodienes. C-Glycosyl-ethylphosphonic acids were elaborated into non-isosteric C-glycosyl mimics of natural sugar nucleotide diphosphates, which were evaluated as inhibitors of glycosyl transferases. In another approach, aromatic electrophilic substitution of 1,4-dimethoxybenzene by d-glycopyranosylium ions gave access to C-glycosyl derivatives of 1,4-dimethoxybenzene hydroquinone, and 1,4-benzoquinone. Some were found to inhibit protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) and glycogen phosphorylase (GP), as shown by enzymatic and crystallographic studies. Extension of the synthetic work led to C-glycosyl-chromanols and C-glycosyl-tocopherols, which have been studied as anti-oxidants. L'addition photo-initiée de radicaux glycopyranosyl sur des accepteurs de radicaux comme l'allyltributyl étain, l'acrylonitrile, le diéthyl vinylphosphonate procède efficacement pour donner stéréosélectivement les composés α-C-glycosylés correspondants. Avec l'acrylonitrile et le diéthyl vinylphosphonate, l'addition s'obtient en présence de quantités catalytiques d'organo-étain et d'un excès de NaBH3CN. Les C-1 dihalogéno-sucres peuvent conduire aux analogues C-glycosylés de configuration β en deux étapes radicalaires (formation de liaison C–C, réduction), aux bis-C,C-glycosides (création de deux liaisons C–C en un pot), ou à des C-glycodiènes (formation de liaison C–C, élimination). Les acides C-glycosyl-éthylphosphoniques ont mené à des mimes C-glycosylés non isostères de nucléotides sucres diphosphates naturels, qui ont été évalués comme inhibiteurs de glycosyl transférases. L'un d'eux inhibe efficacement (IC50 = 40 μM) la β-1,4-galactosyltransférase du lait de vache (β-1,4-GalT, EC 2.4.1.22). Par ailleurs, la substitution électrophile du1,4-diméthoxybenzène par des ions d-glycopyranosylium donne accès à des dérivés C-glycosylés du1,4-diméthoxybenzène, de la 1,4-benzoquinone et de l'hydroquinone. Certains inhibent modérément la protéine tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) ou la glycogène phosphorylase (GP), comme on l'a montré par enzymologie et cristallographie. Les synthèses ont été adaptées pour conduire à des chromanols C-glycosylés ou à des tocophérols C-glycosylés, dont les propriétés antioxydantes ont été étudiées.