Fragment‐Screening und schnelle mikromolare Detektion mit einem Benchtop‐NMR‐Spektrometer ermöglicht durch photoinduzierte Hyperpolarisation

Abstract

AbstractFragmentbasiertes Wirkstoffdesign ist eine gut etablierte Strategie für rationales Arzneimitteldesign, wobei die Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) auf Hochfeldspektrometern als Referenzmethode für das Screening und die Hit‐Validierung dient. Hochfeld‐NMR‐Spektrometer sind jedoch nicht nur teuer, sondern erfordern auch eine spezielle Wartung, einen speziellen Raum und sind auf die Kühlung mit flüssigem Helium angewiesen, was angesichts der wiederkehrenden weltweiten Heliumknappheit kritisch geworden ist. Wir schlagen eine Alternative zum Hochfeld‐NMR‐Screening vor, indem wir den kürzlich entwickelten Ansatz des Fragment‐Screenings durch photoinduzierte hyperpolarisierte NMR auf einem kryogenfreien 80‐MHz‐Benchtop‐NMR‐Spektrometer anwenden, der Signalverstärkungen von bis zu drei Größenordnungen ermöglicht. Es wird gezeigt, dass es möglich ist, mit einem Benchtop‐NMR‐Spektrometer bei niedrigen mikromolaren Konzentrationen sowohl von Proteinen als auch von Liganden neue Hits zu entdecken und die Entwicklung von Medikamenten einzuleiten. Der vorgestellte Ansatz arbeitet mit höherer Geschwindigkeit als moderne Hochfeld‐NMR‐Ansätze und weist eine Nachweisgrenze im nanomolaren Bereich auf. Die photoinduzierte Hyperpolarisation ist bekanntlich kostengünstig und einfach zu implementieren, was der Philosophie von Benchtop‐NMR‐Spektrometern sehr entgegenkommt. Diese Ergebnisse ebnen den Weg für den Einsatz von Benchtop‐NMRunter nahezu physiologischen Bedingungen für die Entwicklung von Arzneimitteln und weitere Life‐Science‐Anwendungen.