Farnesyltransferase 억제제인 Ionafarnib의 인슐린 작용에 대한 영향

Abstract

구강 섭취형 비펩타이드성 삼환구조의 franesyltransferase 억제인 lonafarnib는 Ras단백질의 prenylation을 억제하며 현재 암환자의 임상실험 중인 약물이다. 본 연구에서 인슐린 반응성의 HIRc-B 세포와 3T3-L1 지방세포에서 인슐린에 의한 DNA 합성, c-Jun 발현, membrane ruffling과 당수송에 대한 lonafarnib의 영향을 조사하였다. Pan-Ras 항체와 isoform 특이 Ras 항체를 이용하여 HIRc-B 세포에서 lonafarnib가 농도 의존적으로 H-Ras의 prenylation을 억제하였으나, K-와 N-Ras의 prenylation은 억제하지 않았다. 또한 인슐린에 의한 일부 DNA 합성 유도를 농도 의존적으로 억제하였으나 혈청 유도성 정상적인 세포 증식에는 영향이 없었다. HIRc-B 세포에서 c-Jun 발현과 membrane ruffling 및 3T3-LI 지방세포의 당수송과 같은 인슐린 작용에는 영향이 없었다. 이러한 결과는 lonafarnib가 인슐린 작용에 일부억제 효과가 있음을 제시하고 있다. Lonafarnib, a orally bioavailable nonpeptide tricyclic farnesyltransferase inhibitor, inhibits the prenylation of Ras and is currently under clinical trials in cancer patients. In the present studies, we examined the effects of lonafarnib on insulin actions including DNA synthesis, c-Jun expression, membrane ruffling and glucose uptake in insulin-responsive <TEX>$HIRc{\sim}B$</TEX> cells and 3T3-L1 adipocytes. Using pan-Ras and isoform-specific anti-Ras antibodies, lonafarnib treatment specifically inhibited the prenylation of endogenous H-Ras in HIRc-B cells in dose-dependent manner, but not those of K- and N-Ras. Lonafarnib partially inhibited insulin-stimulated DNA synthesis in a dose-dependent manner, while it did not affect normal serum-mediated HIRc-B cell proliferation. Other insulin actions including c-jun expression and membrane ruffling in HIRc-B cells and glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes were not affected. These results suggest that lonafarnib has a partial adverse effect on insulin actions.