Abstract

Astrocytes exert neuroprotective effects through production of antioxidant molecules and neurotrophic factors. A recent study showed that stimulation of astrocyte serotonin 1A (5-HT1A) receptors promotes astrocyte proliferation and upregulation of the antioxidant molecules metallothionein (MT)-1,2, which protect dopaminergic neurons against oxidative stress. Rotigotine, an anti-parkinsonian drug, can bind to dopamine and 5-HT1A receptors. In this study, we examined neuroprotective effects of rotigotine in models of Parkinson’s disease and involvement of astrocyte 5-HT1A receptors in neuroprotective effects of rotigotine against dopaminergic neurodegeneration. Rotigotine increased the number of astrocytes and MT-1,2 expression in cultured astrocytes. Pretreatment with conditioned media from rotigotine-treated astrocytes significantly inhibited 6-hydroxydopamine (6-OHDA)-induced dopaminergic neurotoxicity. These effects were completely blocked by a 5-HT1A antagonist or MT-1,2 specific antibody. Subcutaneous administration of rotigotine increased MT-1,2 expression in striatal astrocytes and prevented reduction of dopaminergic neurons in the substantia nigra of a 6-OHDA-lesioned mouse model of Parkinson’s disease. These effects were blocked by co-administration with a 5-HT1A antagonist. These results suggest that rotigotine exerts neuroprotective effects through upregulation of MT expression in astrocytes by targeting 5-HT1A receptors. Our findings provide a possible therapeutic application of rotigotine to prevent dopaminergic neurodegeneration in Parkinson’s disease.

Highlights

  • Dopaminergic neuroprotective effects of rotigotine via 5-HT1A receptors: possibly involvement of metallothionein expression in astrocytes (ロチゴチンの 5-HT1A 受容体を介したドパミン神経保護効果: アストロサイトにおけるメタロチオネイン発現誘導の関与).

  • 医歯薬学総合研究科 生体制御科学専攻 (学位規則第 4 条第 1 項該当)

  • 抗パーキンソン病薬ロチゴチンは、ドパミンアゴニストであるとともに、セロトニン(5HT)1A 受容体に対するアゴニスト活性も併せ持っている。我々はこれまでに、アストロサ イトの 5-HT1A 受容体刺激によるドパミン神経保護効果を報告している。本研究では、ロ チゴチンのアストロサイト 5-HT1A 受容体を介したドパミン神経保護効果について、中脳 神経・アストロサイト培養系およびパーキンソン病モデルマウスを用いて検討した。初代培 養アストロサイトへのロチゴチン添加により、アストロサイトの増殖および抗酸化分子メ タロチオネイン(MT)発現が誘導された。ロチゴチンで前処置したアストロサイトの培養液 により中脳神経細胞を処置すると、6-hydroxydopamine(6-OHDA)によるドパミン神経変性 が抑制された。また、6-OHDA 誘発パーキンソン病モデルマウスへのロチゴチンの皮下投与 により線条体アストロサイトにおける MT 発現が誘導され、黒質ドパミン神経変性脱落が 減弱された。さらに、これらアストロサイトにおける MT 発現誘導およびドパミン神経保護 効果は 5-HT1A アンタゴニストの併用添加・投与により抑制された。以上の結果より、ロチ ゴチンはアストロサイトの 5-HT1A 受容体を介して MT 発現を誘導し、ドパミン神経保護 効果を発揮すると考えられる。

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Summary

Introduction

Dopaminergic neuroprotective effects of rotigotine via 5-HT1A receptors: possibly involvement of metallothionein expression in astrocytes (ロチゴチンの 5-HT1A 受容体を介したドパミン神経保護効果: アストロサイトにおけるメタロチオネイン発現誘導の関与).

Results
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