Abstract
Die Huntington-Krankheit (HK) ist die häufigste monogenetische neurodegenerative Erkrankung und kann bereits im präklinischen Stadium zweifelsfrei diagnostiziert werden, zumindest in allen Fällen, bei denen die CAG-Expansionsmutation im Huntingtin-Gen (HTT) im Bereich der vollen Penetranz liegt. Wichtige Voraussetzungen für eine früh im Krankheitsprozess einsetzende und deshalb den weiteren Verlauf der Krankheit in klinisch relevanter Weise modifizierende Therapie sind damit gegeben und machen die HK zu einer Modellerkrankung für neuroprotektive Behandlungsansätze. In der Vergangenheit lag der Schwerpunkt auf dem Ausgleich vermuteter Neurotransmitterdefizite (GABA) analog zur Parkinson-Erkrankung und auf klassischen neuroprotektiven Strategien zur Beeinflussung hypothetischer gemeinsamer Endstrecken neurodegenerativer Erkrankungen (z. B. Exzitotoxizität, mitochondriale Dysfunktion, oxidativer Stress etc.). Mit der Entdeckung der krankheitsverursachenden HTT-Mutation im Jahr 1993 fokussierte sich die Therapieforschung zunehmend darauf, soweit proximal wie möglich in die pathophysiologische Ereigniskette einzugreifen. Ein wichtiger Ansatzpunkt ist hier die HTT-mRNA mit dem Ziel, die Nachproduktion mutierter Huntingtin-Genprodukte zu senken und damit den Körper von deren schädigenden Auswirkungen zu entlasten; zu diesem Zweck sind verschiedene Behandlungsmodalitäten (einzelsträngige DNA und RNA, divalente RNA und Zinkfinger-Repressorkomplexe, oral verfügbare Spleißmodulatoren) entwickelt worden, die sich in der klinischen Prüfung (Phase I–III) oder in späten Stadien der präklinischen Entwicklung befinden. Zudem zeichnet sich ab, dass es möglich sein könnte, die Länge der somatisch instabilen, d. h. über die Lebenszeit v. a. im Hirngewebe zunehmende CAG-Mutation selbst zu beeinflussen und die Progression der HK hierdurch zu bremsen.
Highlights
Die Struktur des menschlichen Huntingtin ist in Anlehnung an Guo et al [27] dargestellt
Miniarikova J, Zanella I, Huseinovic A et al (2016) Design, characterization, and lead selection of therapeutic miRNas targeting Huntingtin for development of gene therapy for Huntington’s disease
Summary
– Ein Blick zurück – die „gemeinsame Endstrecke“ neurodegenerativer Erkrankungen als Therapieansatz. In jüngster Zeit konzentrieren sich viele Therapieansätze darauf, die Länge der somatisch instabilen CAG-Mutation, deren Ausprägung im Laufe des Lebens zunimmt [37] selbst zu beeinflussen und zwar durch Modulation von DNA-Reparaturvorgängen, die zu einer weiteren Expansion der CAG-Mutation in einer gewebespezifischen Weise führen („somatische Instabilität“). Bereits vor Entdeckung der HTT-Mutation waren exzitotoxische Mechanismen als Ursache der striatalen Schädigung und der selektiven neuronale Degeneration im Striatum durch eine Dysregulation der exzitatorischen (i.e. glutamatergen) Neurotransmission und somit durch Exzitotoxitität vermutet worden [67]. Da im Besonderen eine Aktivierung extrasynaptischer NMDA-Rezeptoren zum Zelltod führen kann [57], folgerte man, dass die bei der HK vermutete Exzitotoxizität primär durch diese vermittelt wird und die Selektivität des Neuronenverlusts möglicherweise durch die spezifischen Expressionsmuster von NMDA-Rezeptor-Untereinheiten auf den unterschiedlich vulnerabelen striatalen Neuronenpopulation bedingt ist [44, 47]. Tab. 1 Abgeschlossene randomisierte, kontrollierte klinische Studien mit dem Ziel der Krankheitsmodifikation der Huntington-Krankheit
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