Cystic fibrosis being a polyendocrine disease (Review)

Abstract

Ген CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) кодирует синтез одноименного белка, который функционирует как прямой активатор анионного транспорта. Cl– является наиболее распространенным анионом, в качестве антагониста катионов натрия и калия обеспечивает электронейтральность клеточных мембран в покое, вместе с катионами служит важным осмолитом и формирует поток воды через клеточные мембраны для трансэпителиальной секреции. Железистые клетки при муковисцидозе (МВ) задерживают Cl– и Na+, а выделяемый ими секрет отличается чрезмерной вязкостью. Субнормальная активность CFTR приводит к застою мукоцилиарного клиренса, торможению кишечного транспорта.Помимо экзокринных нарушений, мутации CFTR ассоциируются с уменьшением объема, массы, усилением апоптоза β-клеток поджелудочной железы, значительным подавлением экзоцитоза инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой и глюкагоноподобным пептидом-1, гиперглюкагонемией на фоне дефекта подавления инсулином функции α-клеток, но снижением максимальной емкости α-клеток.Дефицит и прогрессирующее снижение минеральной плотности костной ткани являются ожидаемыми вторичными проявлениями МВ ввиду панкреатической экзокринной недостаточности с мальабсорбцией питательных веществ и жирорастворимых витаминов. Но у пациентов с мутацией F508del установлены значимое уменьшение синтеза в остеобластической формации OPG, COX-2, PGE2, повышение активности антианаболического NF-kB. Речь идет о дефекте канонического сигнального пути (Wnt/β-катенин), который регулирует экспрессию генов-активаторов остеобластогенеза, разобщении этапности физиологического костного ремоделирования.Помимо врожденной двусторонней или односторонней аплазии семявыносящих протоков, увеличение частоты мутаций CFTR также обнаруживается при необструктивной азооспермии, олиго-, астено- и тератоспермии. CFTR участвует во входе HCO3– в клетки Сертоли для запуска cAMP-зависимой транскрипции, и его дефекты приводят к подавлению ФСГ-зависимой экспрессии генов сперматогенеза, потере последовательности в каскаде Wnt, разрушению зависимого от PGE2 трансэпителиального взаимодействия и, как следствие, гематотестикулярного барьера.МВ характеризуется, наряду с классическими признаками, эндокринной дисфункцией поджелудочной железы, остеопорозом с подавлением остеобластогенеза, дефектом сперматогенеза.