Construction and Validation of Prognostic Risk Score Model of Autophagy Related Genes in Lung Adenocarcinoma

Abstract

背景与目的自噬相关基因(autophagy related genes, ARGs)可调控溶酶体的降解过程从而诱导细胞发生自噬，参与多种癌症的发生发展，肿瘤组织中ARGs的表达情况在预测患者生存方面具有很大的前景。本研究基于ARGs构建了肺腺癌(lung adenocarcinoma, LUAD)预后风险评分模型。方法通过GeneCards数据库获得5, 786个ARGs。从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)数据库收集了395个LUAD患者的基因表达谱及临床数据，提取所有ARGs的表达数据，利用R软件筛选差异表达的ARGs。对差异表达的ARGs进行生存分析，筛选有预后价值的ARGs并进行功能富集分析。利用套索(the least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)回归和Cox回归模型构建ARGs的预后风险评分模型。绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)得到风险评分的最佳cut-off值，将患者分为高风险评分组和低风险评分组。计算ROC曲线下面积(area under curve, AUC)和绘制Kaplan-Meier生存曲线评估模型性能，并在外部数据集验证。最后利用单因素和多因素Cox回归分析评价模型是否具有独立预后价值，并分析其临床相关性。结果通过生存分析初步筛选了52个与预后相关的ARGs，以此为基础，利用LASSO回归和Cox回归分析构建了由5个ARGs(ADAM12、CAMP、DKK1、STRIP2和TFAP2A)组成的LUAD预后风险评分模型。该模型中，低风险评分组患者的生存时间明显优于高风险评分组(P < 0.001)，且在训练集(AUCmax=0.78)和两个外部验证集(AUCmax=0.88)中均展现出良好的预测性能。风险评分在单因素和多因素Cox回归分析中与LUAD患者预后显著相关(P < 0.001)，提示风险评分可作为LUAD潜在的独立预后因素。临床特征相关性分析表明高风险评分与高T分期、高肿瘤分期和发生不良预后密切相关。结论我们构建了一个由5个ARGs组成的LUAD风险评分模型，该模型可为预测LUAD患者预后提供参考，未来或可与恶性肿瘤(tumor node metastasis, TNM)分期联合应用于肺腺癌患者的预后预测。