Computational design and designability of gene regulatory networks

Abstract

Nuestro conocimiento de las interacciones moleculares nos ha conducido hoy hacia una perspectiva ingenieril, donde disenos e implementaciones de sistemas artificiales de regulacion intentan proporcionar instrucciones fundamentales para la reprogramacion celular. Nosotros aqui abordamos el diseno de redes de genes como una forma de profundizar en la comprension de las regulaciones naturales. Tambien abordamos el problema de la disenabilidad dada una genoteca de elementos compatibles. Con este fin, aplicamos metodos heuriticos de optimizacion que implementan rutinas para resolver problemas inversos, asi como herramientas de analisis matematico para estudiar la dinamica de la expresion genetica. Debido a que la ingenieria de redes de transcripcion se ha basado principalmente en el ensamblaje de unos pocos elementos regulatorios usando principios de diseno racional, desarrollamos un marco de diseno computacional para explotar este enfoque. Modelos asociados a genotecas fueron examinados para descubrir el espacio genotipico asociado a un cierto fenotipo. Ademas, desarrollamos un procedimiento completamente automatizado para disenar moleculas de ARN no codificante con capacidad regulatoria, basandonos en un modelo fisicoquimico y aprovechando la regulacion alosterica. Los circuitos de ARN resultantes implementaban un mecanismo de control post-transcripcional para la expresion de proteinas que podia ser combinado con elementos transcripcionales. Tambien aplicamos los metodos heuristicos para analizar la disenabilidad de rutas metabolicas. Ciertamente, los metodos de diseno computacional pueden al mismo tiempo aprender de los mecanismos naturales con el fin de explotar sus principios fundamentales. Asi, los estudios de estos sistemas nos permiten profundizar en la ingenieria genetica. De relevancia, el control integral y las regulaciones incoherentes son estrategias generales que los organismos emplean y que aqui analizamos.