Clinical and laboratory characteristics and treatment option for Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia patients with ABL kinase domain mutations

Abstract

目的探讨Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)ABL激酶区突变患者的临床、分子遗传学特征和生存情况，分析异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在突变患者中的应用价值。方法回顾性分析2010年2月至2014年8月检出ABL激酶区突变Ph+ ALL患者初诊阶段的临床、分子遗传学特征及突变分布、预后，并比较allo-HSCT联合不同类型TKI的疗效。结果88例Ph+ ALL患者于维持治疗阶段行ABL激酶区突变监测，42例患者检出突变，中位突变时间为8个月。突变组患者中位发病年龄为40岁，较非突变组(32.5岁)大(P=0.023)；染色体复杂核型发生率高于非突变组(P=0.043)，其中以累及7号、5号染色体以及＋Ph更常见。42例突变患者共检出18个突变位点、21种突变类型，T315I突变比例最高，其余依次为E255K/V、Y253H/F、E459K。突变患者诱导治疗完全缓解率与非突变组相比差异无统计学意义，但主要分子生物学反应率显著低于非突变组(P=0.015)。突变患者2年及5年总体生存(OS)率分别为45.4%、35.0%，明显低于非突变组患者(67.8%、63.3%)(P=0.047)。存在T315I、E255K/V突变的患者中位OS时间分别为19和10个月，较其他类型突变者短(P=0.024)。42例突变患者中14例行allo-HSCT并于移植前即检出突变，其中位OS时间为29个月，长于非移植(巩固化疗联合TKI治疗)患者的17个月(P=0.034)。移植患者中14例突变检出时更换使用尼洛替尼或达沙替尼治疗，但中位OS时间与未更换者差异无统计学意义(P=0.862)。结论ABL激酶区突变与初诊发病年龄较高以及高基因组不稳定性紧密相关。突变类型呈现多样性和复杂性，其中以T315I和E255K/V突变更常见，且较其他类型突变者预后更差。allo-HSCT能够改善突变患者预后，但复发耐药阶段更换使用二代TKI不能明显改善突变患者生存。