Click chemistry and molecular modeling methods in computer-aided design and identification of potential HIV-1 inhibitors

A M Andrianov,I P Bosko,Yu V Kornoushenko,A V Tuzikov,A D Karpenko,K V Furs,A M Yushkevich

doi:10.29235/1561-8323-2021-65-6-680-691

A M Andrianov, I P Bosko + Show 5 more

Open Access

https://doi.org/10.29235/1561-8323-2021-65-6-680-691

Copy DOI

Abstract

An integrated approach including the click chemistry methodology, molecular docking, quantum mechanics, and molecular dynamics was used to perform the computer-aided design of potential HIV-1 inhibitors able to block the membrane- proximal external region (MPER) of HIV-1 gp41 that plays an important role in the fusion of the viral and host cell membranes. Evaluation of the binding efficiency of the designed compounds to the HIV-1 MPER peptide was performed using the methods of molecular modeling, resulting in nine chemical compounds that exhibit the high-affinity binding to this functionally important site of the trimeric “spike” of the viral envelope. The data obtained indicate that the identified compounds are promising for the development of novel antiviral drugs, HIV fusion inhibitors blocking the early stages of HIV infection.

Highlights

Большинство из применяемых в антиретровирусной терапии препаратов взаимодействуют с вирусными ферментами – обратной транскриптазой и протеазой
Для достижения поставленной цели были проведены исследования, включающие следующие этапы: 1. В рамках концепции клик-химии [10] осуществлен in silico дизайн низкомолекулярных химических соединений, содержащих ароматические системы – элемент структуры, способный обеспечить специфические π–π-взаимодействия с насыщенным ароматическими остатками пеп тидом membrane-proximal external region (MPER) белка gp41
Низкие средние значения свободной энергии связывания, рассчитанные для динамических моделей идентифицированных соединений, связанных с пеп тидом MPER, подтверждают приведенное выше предположение, согласно которому все сконструированные соединения демонстрируют высокую аффинность связывания с белком gp41

Summary

II III IV V VI VII VIII IX

Безусловно, при анализе результатов молекулярного докинга следует иметь в виду, что этот подход к моделированию структуры комплексов белков с лигандами и к оценке энергии меж молекулярных взаимодействий использует различные приближения, которые варьируют от упро щенных форм уравнений до приближений, ограничивающих размер системы и фундаментальных приближений в уравнениях, необходимых для решения задачи. Данные молеку лярной динамики структурных комплексов идентифицированных соединений с пептидом MPER белка gp в целом согласуются с выводами, сделанными на основе анализа результатов моле кулярного докинга. Согласно проведенным МД расчетам, комплексы лиганд/gp, построенные методами молекулярного докинга, энергетически стабильны на МД траекториях, о чем свиде тельствуют средние значения свободной энергии их образования и соответствующие им величи ны стандартных отклонений Низкие средние значения свободной энергии связывания, рассчитанные для динамических моделей идентифицированных соединений, связанных с пеп тидом MPER С учетом стандартной ошибки метода MM/GBSA [12] полученные данные дают основание предположить, что соединения I-VII обнаруживают более низкие средние значения свободной энергии связывания по сравнению с антителом 10Е8, использованным в расчетах в качестве позитивного контроля Средние значения свободной энергии связывания и соответствующие им стандартные отклонения ΔGSTD, рассчитанные для динамических моделей комплексов лиганд/gp и 10Е8/gp

II III IV V VI VII VIII IX 10E8

Enfuvirtide