Angiogenese und Tumorhypoxie beim Mammakarzinom: Fakten, Fragen und therapeutische Möglichkeiten

Abstract

Schon vor über 35 Jahren postulierte Judah Folkman als Pionier der Angiogeneseforschung, dass das Wachstum und die Metastasierung von Tumoren entscheidend von ihrer Blutgefäßversorgung abhängt. Seitdem ist der Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), der über seine Rezeptoren VEGFR-1 (Flt-1) und VEGFR-2 (KDR) wirkt, als Schlüsselmolekül der Angiogenese identifiziert worden. VEGF bewirkt das Aussprossen neuer Blutgefäße aus vorbestehenden Gefäßen in der Tumorumgebung. Diese Tumorblutgefäße sind abnormal und durch einen chaotischen Verlauf sowie eine unreife Struktur mit einer höheren Permeabilität charakterisiert. Dies bewirkt einen schlechteren Blutfluss, sodass beispielsweise Chemotherapeutika einen Tumor nicht in optimaler Dosierung erreichen können. Darüber hinaus induziert VEGF auch direkt die Tumorzell-Proliferation. VEGF wird von zahlreichen Tumoren und auch beim Mammakarzinom gebildet. Beim Mammakarzinom hat VEGF einen negativen prognostischen und prädiktiven Wert. In den letzten Jahren sind zahlreiche antiangiogen wirkende Substanzen (z. B. Antikörper, Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren, lösliche Rezeptoren) gegen VEGF, seine Rezeptoren oder den VEGF-Signalweg entwickelt worden. Die am weitesten entwickelte Substanz ist Bevacizumab (Avastin®), ein monoklonaler humanisierter Antikörper gegen VEGF, der die Bindung des Liganden an seine Rezeptoren und somit die nachgeschaltete angiogene Signalwirkung verhindert. In Phase-III-Studien konnte die klinische Wirksamkeit von Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie (Paclitaxel bzw. Docetaxel) beim unvorbehandelten metastasierten Mammakarzinom (first line) gezeigt werden. In der klinischen Erprobung sind unter anderem auch sogenannte Multikinase-Inhibitoren (z. B. Sunitinib, Sorafenib), die verschiedene proangiogene Rezeptoren gleichzeitig hemmen. Trotz aller Fortschritte hat sich die klinische Umsetzung antiangiogener Therapiestrategien als schwieriger als erwartet herausgestellt. In der Zukunft wird es wichtig sein, diejenigen Patientinnen zu identifizieren, die maximal von einer bestimmten antiangiogenen Therapie profitieren. Neben der Identifikation geeigneter Tumoren und Erkrankungsstadien müssen auch prädiktive Biomarker entwickelt werden, die eine Vorhersage zulassen, welche Substanz bei einer Patientin optimal wirksam ist, sodass eine individualisierte maßgeschneiderte Therapie möglich ist. In den nächsten Jahren werden die Daten zahlreicher Studien zur Antiangiogenese verfügbar, die zum besseren Verständnis dieser Zusammenhänge beitragen könnten. Dabei kann uns insbesondere die translationale Forschung helfen, den klinischen Einsatz der antiangiogenen Therapien zu optimieren.