Altered Treg and IL-1A Expression in the Immune Microenvironment of Lung Squamous-cell Cancer after EGFR Blockade

Abstract

背景与目的精确靶向表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）的治疗在肺鳞癌、口腔和肠胃癌中取得了一定疗效，但会引发系统性炎症。本实验旨在探究EGFR抑制剂治疗癌引发的肿瘤内部免疫变化。方法我们通过含H-ras基因逆转录病毒转染EGFR基因缺失或野生型小鼠角质细胞，将改造的细胞同源移植至小鼠以成瘤，吉非替尼治疗荷瘤小鼠，流式细胞仪检测T细胞比例与程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）表达，RT-PCR检测细胞因子与趋化因子的表达。结果敲除EGFR基因形成的肿瘤较野生型小，并且肿瘤微环境中浸润FoxP3+调节性T细胞（regulatory cells, Treg）细胞较少，FoxP3 RNA较少，程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）阳性CD4+细胞比例降低。表明肿瘤细胞可以自主调节肿瘤微环境。野生型成瘤模型使用吉非替尼治疗1周显示，相对于对照组肿瘤较小；在这短期的药理模型中，同样观察到FoxP3+细胞、FoxP3 RNA减少的趋势，同时IL-1A/IL-1RA比例明显升高，表明相对短暂的系统性抑制EGFR信号通路可改变靶向肿瘤的免疫微环境。结论肿瘤细胞自发（基因）或系统性（药理作用）的抑制EGFR信号通路可减少肿瘤的生长和肿瘤微环境中Treg的渗透。EGFR依赖性Treg细胞增强肺鳞癌的生长，是EGFR抑制剂治疗的靶标。