Abstract
Die Hemmung der Kinaseaktivität des BCR-ABL1-Onkoproteins durch einen allosterischen Wirkmechanismus eröffnet eine alternative Therapieoption für Patienten mit CML (chronische myeloische Leukämie), die mit konventionellen katalytischen TKI (Tyrosinkinaseinhibitoren) unzureichend behandelbar sind. Hinterfragt werden der pathophysiologische Stellenwert des BCR-ABL1-Onkogens, das Wirkprinzip der katalytischen TKI, die klinische Notwendigkeit neuer Therapien für BCR-ABL1-positive Leukämien, der Mechanismus der allosterischen Inhibition, die Entwicklung des ersten klinisch einsetzbaren allosterischen ABL-Inhibitors ABL001 (Asciminib), die präklinischen Ergebnisse und die klinische Entwicklung. Die bisher publizierten mechanistischen und präklinischen Untersuchungen sowie klinischen Ergebnisse der ersten Phase-1-Dosiseskalationsstudie werden zusammengefasst. ABL001 ist ein potenter, selektiver Inhibitor von BCR-ABL1, dessen Resistenzprofil sich von demjenigen der ATP-kompetitiven TKI unterscheidet. Im Mausmodell zeigen Kombinationsstudien eine sehr gute antileukämische Wirkung mit kompletter und dauerhafter Regression der Leukämie und Bestätigung der mit TKI nicht überlappenden Resistenzmechanismen. Ergebnisse der ersten Phase-I-Studie beim Menschen zeigt ABL001 bei Patienten mit CML eine rasch einsetzende antileukämische Wirkung bei bislang guter Verträglichkeit. Das Prinzip der allosterischen Inhibition von BCR-ABL1 mit ABL001 als erstem Vertreter dieser Substanzklasse ist eine vielversprechende Behandlungsoption für Patienten mit unzureichendem Ansprechen oder Unverträglichkeit gegenüber konventionellen TKI und hat das Potenzial, die Therapie der CML weiter zu verbessern.
Highlights
Allosterische KinaseinhibitorenDie Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) hat die chronische myeloische Leukämie (CML) von einer tödlichen Erkrankung in eine chronische Erkrankung mit fast normaler Lebenserwartung gewandelt
Inhibition of the kinase activity of the BCR-ABL1 oncoprotein by an allosteric mechanism of action facilitates alternative treatment options
patients who cannot be adequately treated with conventional catalytic site-directed tyrosine kinase inhibitor
Summary
Die Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) hat die chronische myeloische Leukämie (CML) von einer tödlichen Erkrankung in eine chronische Erkrankung mit fast normaler Lebenserwartung gewandelt. Die unerwartete Identifizierung einer allosterischen Bindungstasche in der Kinasedomäne von BCR-ABL1, die an einer anderen Stelle lokalisiert ist als das aktive Zentrum, an das Imatinib und seine Nachfolgemedikamente binden, bot eine alternative Strategie zur Hemmung der Aktivität von Imatinib-resistenten BCR-ABL1-Mutanten [8]. Dieses Bindungsereignis führt zu einem Richtungswechsel dieser α-Helix um 90 Grad, wodurch die SH2- und die SH3-Domänen von c-ABL an die Kinasedomäne andocken und so die Aktivität der Kinase stark hemmen können, sog. Abb. 1 8 Schematische Darstellung der Autoregulation der normalen ABL-Kinase durch Myristoylierung und Einfluss von Myristattaschenbindern auf die Regulation von BCR-ABL1 und ABL1. GNF-5 bindet die Myristat-Bindungstasche, was zu einer Konformationsänderung der αI’-Helix (dunkelrot) führt und ein autoinhibierte Konformation induziert, in der die SH3- und SH2-Domänen gebunden sind. Dies führt zu einer Konformationsänderung der αI’-Helix (dunkelrot) und der Aktivierung der Kinase
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