Advances of DNA methylation in lung cancer

Abstract

DNA甲基化是基因表观遗传学修饰方式之一,可 能存在所有高等生物中。在哺乳动物体内,DNA甲基化 是指生物体在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMTs)的催化下,以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体将胞 嘧啶核苷酸(C)第5位碳原子甲基化变为5’-甲基胞嘧啶 (5’-mC)的一种反应。而甲基胞嘧啶可以脱氨基转化成 胸腺嘧啶(T),造成C-T突变进而导致某些基因突变而 失活,这个过程调控了基因的表达。DNA甲基化常发生 于CG二核苷酸密集区,这些区域被称为CpG岛,健康人 基因组中,CpG岛中的CpG位点通常是处于非甲基化状 态,而CpG岛外的CpG位点则通常是甲基化的,这种甲 基化的存在形式在细胞分裂过程中能够稳定保留[6],并 可以遗传,是维持高度有序的染色质结构的重要因素。 当一些抑癌基因CpG岛中的CpG序列呈高甲基化状态 时,其可致染色体螺旋程度增加及抑癌基因沉默和表达 缺失[7],引发肿瘤生长。DNMTs在整个初始甲基化及甲 基化的维持中发挥着重要作用,目前认为DNMTs主要包 括DNMTl、DNMT2、DNMT3a和DNMT3b共4个成员, 其中DNMT1负责准确复制DNA甲基化形式,起着维持甲 基化的作用,DNMT2最初被认为是一种DNA甲基化转移 酶[8],但是最近研究[9]发现其可以调节tRNA的甲基化, DNMT3a和DNMT3b被认为是从头甲基化转移酶,主要 负责非甲基化CpG位点的甲基化。DNA甲基化对基因表 达的影响需要一些甲基化的CG序列结合蛋白(methylCpG-binding domain protein, MBDs)共同参与[10],这些活 性蛋白通过恢复组蛋白修饰和染色质重构酶作用促使染 色质纤维由10 nm的疏松结构转变为一个浓聚的30 nm的 螺旋结构而发挥作用。DNA甲基化状态可受感染、环境 以及营养因素的影响,但其机制还不清楚,可能是这些 因素能影响DNA甲基化转移酶的合成、活性和作用靶 点,或者影响MBDs和脱甲基酶。