2-[(2,6-Dioxocyclohexyl)methyl]cyclohexane-1,3-dione 유도체의 Tyrosinase 저해활성에 관한 2D-QSAR 분석

Abstract

기질 분자로서 2-[(2,6-dioxocyclohexyl)methyl]cyclohexane-1,3-dione 유도체(1-23)들의 분자 내 치환기(<TEX>$R_1$</TEX> 및 <TEX>$R_2$</TEX>)가 변화함에 따른 tyrosinase 수용체의 저해활성에 관한 2D-QSAR 모델로부터 다음과 같은 결론을 얻었다. 유도된 최적의 2D-QSAR 모델은 <TEX>$Obs.pI_{50}=-0.295({\pm}0.031)TDM$</TEX> <TEX>$-0.120({\pm}0.014)DMZ+0.135({\pm}0.050)DMX$</TEX>. <TEX>$R_2+6.382({\pm}0.17)$</TEX>이었으며, 예측성(<TEX>$q^2=0.843$</TEX>)보다는 상관성(<TEX>$r^2=0.905$</TEX>)이 큰 모델이었다. Tyrosinase 저해활성은 TDM > <TEX>$DMX.R_2{\geq}DMZ$</TEX> 순으로 영향을 미치었으며, 기질분자의 소수성(ClogP > 0)이 크고, <TEX>$R_1$</TEX>-치환기의 입체적 크기가 클수록 더욱 증가하는 경향을 나타내었다. 모델을 분석한 결과, 분자 내 <TEX>$R_2$</TEX>-치환기 상 X-축 성분의 쌍극자능률(<TEX>$DMX.R_2$</TEX>)이 클수록, 그리고 분자 전체의 쌍극자능률(TDM; Total Dipole Moment)과 Z-성분의 쌍극자능률(DMZ; Dipole Moment of Z-Component)이 작을수록 기질분자의 tyrosinase 저해활성이 높아짐을 암시하였다. 따라서 tyrosinase 저해활성은 기질분자 및 <TEX>$R_2$</TEX>-치환기의 전자 친화력에 기인한 것으로 예상되었다. 그러므로 저해활성을 증가시키려면 분자 내 극성 그룹을 소수성에 기여하는 비극성 작용기로 대체함이 바람직할 것으로 예측되었다. The following conclusion was made from the 2D-QSAR model for the tyrosinase inhibitory activity according to the variation of the substituents R1 and R2 in analogues of compound 2-[(2,6-dioxocyclohexyl)methyl]cyclohexane- 1,3-dione (1-23). The best optimized 2D-QSAR model was <TEX>$Obs.pI_{50}=-0.295({\pm}0.031)TDM$</TEX> <TEX>$-0.120({\pm}0.014)DMZ+0.135({\pm}0.050)DMX.R_2+6.382({\pm}0.17)$</TEX>, and the correlation <TEX>$r^2=0.905$</TEX>) of which was greater than its predictability (<TEX>$q^2=0.843$</TEX>). The magnitude of the effect of tyrosinase inhibitory activities was in order of TDM > <TEX>$DMX.R_2{\geq}DMZ$</TEX>, and it tended to increase as the hydrophobicity of substrate molecule (ClogP > 0) as well as the steric favor of substituent <TEX>$R_1$</TEX> increased. The analysis of the model implies that inhibitory activity of substrate molecule will increase as <TEX>$DMX.R_2$</TEX> (Dipole moment X component of <TEX>$R_2$</TEX>-substituent) increases, while TDM (Total Dipole Moment) and DMZ(Dipole Moment of Z-Component) decrease. As such, it is deemed feasible to conclude, that in order to increase the inhibitory effect, it would be rather desirable to replace the polar groups within the molecules with non-polar functional groups.